基于趨化因子CCL21與細(xì)胞因子IL-7協(xié)同作用的CAR-T細(xì)胞實(shí)體瘤治療策略

2018年3月發(fā)表于《Nature Biotechnology》的一項(xiàng)研究報(bào)道，通過在CAR-T細(xì)胞中共表達(dá)白細(xì)胞介素-7（IL-7）與趨化因子CCL19，構(gòu)建了“7×19 CAR-T細(xì)胞”。該修飾型CAR-T細(xì)胞在多種實(shí)體瘤小鼠模型中表現(xiàn)出顯著療效，對(duì)常規(guī)CAR-T難以控制的實(shí)體瘤可實(shí)現(xiàn)完全清除并有效預(yù)防復(fù)發(fā)。其中，CCL19能夠募集外周T細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞向腫瘤組織聚集，增強(qiáng)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)；而IL-7則可促進(jìn)T細(xì)胞增殖并維持其穩(wěn)態(tài)與長(zhǎng)期存活。趨化因子作為關(guān)鍵的免疫信號(hào)分子，具有引導(dǎo)白細(xì)胞從血管逸出、調(diào)控其在組織內(nèi)定向遷移與微環(huán)境歸巢的功能。上述研究提示，細(xì)胞因子與趨化因子的協(xié)同應(yīng)用可能成為克服實(shí)體瘤治療障礙的有效策略，但不同組合的療效差異仍需系統(tǒng)探索。

在免疫調(diào)控層面，CCL21/CCR7信號(hào)軸對(duì)協(xié)調(diào)成熟樹突狀細(xì)胞與初始T細(xì)胞的相互作用至關(guān)重要，在啟動(dòng)針對(duì)腫瘤抗原的特異性T細(xì)胞免疫中具有核心地位。近年研究表明，腫瘤局部表達(dá)CCL21可顯著促進(jìn)樹突狀細(xì)胞與CD8⁺ T細(xì)胞的浸潤(rùn)，并在黑色素瘤、肺癌及結(jié)腸癌等多種動(dòng)物模型中誘導(dǎo)免疫介導(dǎo)的腫瘤抑制效應(yīng)�；�于其化學(xué)趨化特性，CCL21已被納入樹突狀細(xì)胞疫苗的設(shè)計(jì)策略中。

值得注意的是，在前期7×19 CAR-T細(xì)胞研究中，環(huán)磷酰胺預(yù)處理雖可增強(qiáng)其抗腫瘤效果，但部分患者難以耐受此類強(qiáng)化療方案。研究表明，在不進(jìn)行清淋預(yù)處理的情況下，宿主T細(xì)胞浸潤(rùn)及瘤內(nèi)T細(xì)胞-樹突狀細(xì)胞互作可增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的療效。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證據(jù)顯示，CCL21介導(dǎo)的抗腫瘤作用具有淋巴細(xì)胞依賴性：在免疫功能健全的小鼠中，瘤內(nèi)注射CCL21可誘導(dǎo)腫瘤消退，而在免疫缺陷模型中則無此效應(yīng)。CCL21或CCR7缺失的小鼠均存在淋巴細(xì)胞歸巢及淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)異常，進(jìn)一步印證了該趨化因子在系統(tǒng)免疫調(diào)控中的關(guān)鍵作用。

因此，CCL21不僅可促進(jìn)免疫細(xì)胞向腫瘤部位的趨化浸潤(rùn)，還能在與內(nèi)源性免疫系統(tǒng)協(xié)同的基礎(chǔ)上增強(qiáng)抗腫瘤應(yīng)答，這為發(fā)展新型裝甲化CAR-T細(xì)胞提供了理論依據(jù)。

Claudin18.2（CLDN18.2）是一種胃特異性膜蛋白，在部分胃癌、胰腺癌等實(shí)體瘤中異常高表達(dá)，被認(rèn)為是重要的治療靶點(diǎn)�？茲�(jì)生物此前開發(fā)的人源化單鏈可變區(qū)片段（scFv）hu8E5-2I可特異性識(shí)別人與小鼠的CLDN18.2�；�于該靶點(diǎn)，該公司研發(fā)了人源化抗CLDN18.2自體CAR-T細(xì)胞注射液（CT041），并于2020年5月獲得美國(guó)FDA的臨床試驗(yàn)許可，用于治療CLDN18.2陽性晚期胃腺癌/食管胃結(jié)合部腺癌及胰腺癌，成為該靶點(diǎn)領(lǐng)域全球首個(gè)進(jìn)入臨床研究的CAR-T療法。該產(chǎn)品也已向中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局提交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，標(biāo)志著其轉(zhuǎn)化研究進(jìn)入新階段。

四、IL-7與CCL21共表達(dá)CAR-T細(xì)胞在實(shí)體瘤模型中的療效優(yōu)勢(shì)
根據(jù)《Clinical Cancer Research》發(fā)表的研究結(jié)果，共表達(dá)IL-7與CCL21的CAR-T細(xì)胞（7×21 CAR-T）在多種實(shí)體瘤模型中展現(xiàn)出顯著的治療優(yōu)勢(shì)。其中，IL-7能夠有效促進(jìn)CAR-T細(xì)胞的增殖并延長(zhǎng)其存活時(shí)間，而CCL21則介導(dǎo)淋巴細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞（DC）向腫瘤部位的定向聚集。相較于傳統(tǒng)第二代CAR-T細(xì)胞，7×21 CAR-T細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的體外增殖能力與趨化活性，并在小鼠實(shí)體瘤模型中實(shí)現(xiàn)了更優(yōu)的治療效果，且該療效不依賴于清淋化療預(yù)處理的支持。

研究進(jìn)一步在三種免疫健全小鼠的腫瘤模型中驗(yàn)證了7×21 CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤效能。結(jié)果顯示，在不聯(lián)合清淋化療預(yù)處理的條件下，7×21 CAR-T細(xì)胞仍能高效抑制腫瘤生長(zhǎng)，其療效不僅顯著優(yōu)于常規(guī)二代CAR-T細(xì)胞，亦明顯優(yōu)于共表達(dá)IL-7與CCL19的7×19 CAR-T細(xì)胞。這些數(shù)據(jù)表明，7×21 CAR-T細(xì)胞通過協(xié)同增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞自身功能與重塑腫瘤免疫微環(huán)境，為實(shí)體瘤的免疫治療提供了具有潛力的新策略。

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