AZD8055作為mTOR抑制劑的機制及在腫瘤細胞和動物實驗中的研究應用
AZD8055（AbMole，M1666）是一種選擇性的ATP競爭性mTOR激酶抑制劑，通過結合mTOR激酶的ATP結合口袋，同步抑制mTORC1與mTORC2復合物活性，顯著降低AKT（Ser473與Thr308）、S6K1、4E-BP1等下游分子的磷酸化水平，并可激活ERK1/2與p38 MAPK通路[1]。AZD8055在鼻咽癌CNE1與CNE2細胞中的IC50分別為60與100 nM，該濃度下可延長G2/M期阻滯并促進細胞凋亡與自噬[2]；AZD8055（AbMole，M1666）在膀胱癌T24、UMUC3、5637、J82四種細胞系中抑制細胞增殖、誘導G1期阻滯與凋亡，并阻斷EMT和MMP9表達，抑制腫瘤細胞遷移與侵襲[3]；AZD8055在神經(jīng)母細胞瘤TGW、SMS-KAN等細胞中有效抑制生長并誘導自噬與凋亡[4]；在結腸癌HCT116、SW480等細胞中，AZD8055能下調cyclin D1、上調p27，抑制CDK2與Rb磷酸化[5]。
AZD8055（AbMole，M1666）在K562細胞中具有與Rapamycin（雷帕霉素）類似的活性，二者均可顯著抑制增殖并促進線粒體自噬；AZD8055在乳腺癌MDA-MB-231與MDA-MB-453細胞能顯著干擾糖酵解與氨基酸代謝[6]。動物實驗方面，AZD8055（AbMole，M1666）在BALB/c nude小鼠鼻咽癌異種移植模型中，以5、10、20 mg/kg/d的劑量顯著增強了小鼠體內腫瘤對放射的敏感性，誘導腫瘤組織凋亡與自噬，且5-20 mg/kg/d的劑量均未引起肝腎細胞的凋亡或者壞死[2]。AZD8055（AbMole，M1666）在結腸癌小鼠模型中口服給藥后顯著抑制了小鼠的腫瘤進展[5]。此外，AZD8055還在擬南芥與衣藻等植物模型中誘導自噬體形成并調控脅迫響應[7]。
AZD8055（AbMole，M1666）在K562細胞中具有與Rapamycin（雷帕霉素）類似的活性，二者均可顯著抑制增殖并促進線粒體自噬；AZD8055在乳腺癌MDA-MB-231與MDA-MB-453細胞能顯著干擾糖酵解與氨基酸代謝[6]。動物實驗方面，AZD8055（AbMole，M1666）在BALB/c nude小鼠鼻咽癌異種移植模型中，以5、10、20 mg/kg/d的劑量顯著增強了小鼠體內腫瘤對放射的敏感性，誘導腫瘤組織凋亡與自噬，且5-20 mg/kg/d的劑量均未引起肝腎細胞的凋亡或者壞死[2]。AZD8055（AbMole，M1666）在結腸癌小鼠模型中口服給藥后顯著抑制了小鼠的腫瘤進展[5]。此外，AZD8055還在擬南芥與衣藻等植物模型中誘導自噬體形成并調控脅迫響應[7]。
范例詳解
Cell Death Dis. 2018 Jan 26;9(2):137.
該文章研究了三陰性乳腺癌（TNBC）的新型抑制策略，重點探討了mTOR抑制劑與BH3模擬物聯(lián)合使用的效果。AbMole的AZD8055（AbMole，M1666）被實驗人員證實可以同時抑制mTORC1和mTORC2，并通過阻斷翻譯來抑制MCL-1的表達、同時上調PUMA的表達，增強細胞凋亡。AZD8055與ABT263（一種BH3模擬物）聯(lián)合使用可以顯著抑制TNBC細胞（如MDA-MB-231、MDA-MB-157和MDA-MB-468）的活力。
圖 1. mTOR inhibitors suppress MCL-1 but fail to induce robust apoptosis in TNBC[8]
參考文獻及鳴謝
[1] Sun, Y.; Tan, L.; Yao, Z.; et al. In Vitro and In Vivo Interactions of TOR Inhibitor AZD8055 and Azoles against Pathogenic Fungi. Microbiology spectrum 2022, 10 (1), e0200721.
[2] Chang, L.; Huang, Z.; Li, S.; et al. A low dose of AZD8055 enhances radiosensitivity of nasopharyngeal carcinoma cells by activating autophagy and apoptosis. American journal of cancer research 2019, 9 (9), 1922-1937.
[3] Hu, W.; Zhang, Y.; Ning, J.; et al. Anti-tumor effect of AZD8055 against bladder cancer and bladder cancer-associated macrophages. Heliyon 2023, 9 (3), e14272.
[4] Xu, D. Q.; Toyoda, H.; Yuan, X. J.; et al. Anti-tumor effect of AZD8055 against neuroblastoma cells in vitro and in vivo. Experimental cell research 2018, 365 (2), 177-184.
[5] Chen, Y.; Lee, C. H.; Tseng, B. Y.; et al. AZD8055 Exerts Antitumor Effects on Colon Cancer Cells by Inhibiting mTOR and Cell-cycle Progression. Anticancer research 2018, 38 (3), 1445-1454.
[6] Ni, Z.; Xu, S.; Yu, Z.; et al. Comparison of dual mTORC1/2 inhibitor AZD8055 and mTORC1 inhibitor rapamycin on the metabolism of breast cancer cells using proton nuclear magnetic resonance spectroscopy metabolomics. Investigational new drugs 2022, 40 (6), 1206-1215.
[7] Kim, J. H.; Jung, H.; Choi, Y. E.; et al. Autophagy inducers lead to transient accumulation of autophagosomes in Arabidopsis roots. Plant cell reports 2022, 41 (2), 463-471.
[8] Li, H.; Liu, L.; Chang, H.; et al. Downregulation of MCL-1 and upregulation of PUMA using mTOR inhibitors enhance antitumor efficacy of BH3 mimetics in triple-negative breast cancer. Cell death & disease 2018, 9 (2), 137.
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