CXCL13/CXCR5通路在疼痛中的作用機(jī)制、核心優(yōu)勢(shì)及應(yīng)用前景

疼痛作為全球范圍內(nèi)重大的健康負(fù)擔(dān)，影響著近30%的人口，不僅給患者帶來(lái)身心痛苦，更造成巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)損失。當(dāng)前臨床常用的阿片類藥物、非甾體抗炎藥等治療手段，因存在成癮性、胃腸道損傷、療效有限等問(wèn)題，難以滿足臨床需求。深入探索疼痛發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制，挖掘新型精準(zhǔn)治療靶點(diǎn)，成為疼痛醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。近年來(lái)，趨化因子CXCL13及其特異性受體CXCR5組成的信號(hào)通路，被證實(shí)在多種疼痛類型中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用，為疼痛治療開(kāi)辟了全新方向。本文基于文章《CXCL13/CXCR5: a new target for pain treatment》（Sun S, Sun Y, Shen J, et al. CXCL13/CXCR5: a new target for pain treatment. Int J Surg. 2025 Sep 1;111(9):6318-6329. ），系統(tǒng)解析CXCL13/CXCR5通路在疼痛中的作用機(jī)制、核心優(yōu)勢(shì)及應(yīng)用前景。

圖 1：CXCL13/CXCR5 通路通過(guò)不同機(jī)制參與多種疼痛模型

一、CXCL13/CXCR5通路的生物學(xué)基礎(chǔ)
趨化因子是一類具有趨化活性的小分子分泌蛋白家族，根據(jù)結(jié)構(gòu)特征可分為CXC、CC、CX3C和C四大亞家族，廣泛參與免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞遷移、炎癥反應(yīng)等多種生理病理過(guò)程。CXCL13作為CXC亞家族成員，最初被發(fā)現(xiàn)主要調(diào)節(jié)B細(xì)胞和T細(xì)胞的歸巢與活化，近年來(lái)研究證實(shí)其在神經(jīng)系統(tǒng)損傷與修復(fù)中同樣具有重要作用。 CXCR5是CXCL13的主要受體，屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族，主要表達(dá)于免疫細(xì)胞、神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞表面。在生理狀態(tài)下，CXCL13/CXCR5通路在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中低水平表達(dá)；而在神經(jīng)損傷、炎癥、腫瘤等病理?xiàng)l件下，該通路在脊髓、背根神經(jīng)節(jié)（DRG）、腦脊液等疼痛相關(guān)區(qū)域顯著上調(diào)，通過(guò)激活下游信號(hào) cascade 參與疼痛的發(fā)生與維持。值得注意的是，CXCL13與CXCR5的結(jié)合具有高度特異性，同時(shí)CXCL13也可與CXCR3等受體交叉結(jié)合，這種受體混雜性為其功能多樣性提供了基礎(chǔ)，也為后續(xù)研究帶來(lái)了新的探索空間。

二、CXCL13/CXCR5通路在不同類型疼痛中的核心作用

圖 2：CXCL13/CXCR5 通路介導(dǎo)疼痛

（一）傷害性疼痛
傷害性疼痛是機(jī)體對(duì)潛在有害刺激的保護(hù)性反應(yīng)，其過(guò)度激活會(huì)導(dǎo)致痛覺(jué)過(guò)敏。研究表明，局部給予CXCL13可呈劑量依賴性誘導(dǎo)熱痛覺(jué)過(guò)敏和機(jī)械異常性疼痛，而使用CXCL13中和抗體或siRNA則能顯著減輕這類疼痛反應(yīng)。在脊髓神經(jīng)結(jié)扎（SNL）模型中，CXCL13/CXCR5通路的激活是傷害性疼痛發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，CXCR5基因敲除小鼠的疼痛超敏反應(yīng)持續(xù)降低，證實(shí)該通路在傷害性疼痛信號(hào)傳遞中的不可或缺性。

（二）炎癥性疼痛
炎癥性疼痛由組織損傷或感染引發(fā)，伴隨免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥因子釋放。CXCL13/CXCR5通路通過(guò)放大炎癥信號(hào)參與該類疼痛的維持：在完全弗氏佐劑（CFA）誘導(dǎo)的炎癥模型中，DRG神經(jīng)元中CXCL13 mRNA水平顯著升高，通過(guò)激活CXCR5增強(qiáng)Nav1.8鈉通道介導(dǎo)的神經(jīng)元興奮性，進(jìn)而誘導(dǎo)痛覺(jué)過(guò)敏；而CXCR5缺陷小鼠的炎癥性疼痛癥狀明顯減輕。此外，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、間質(zhì)性膀胱炎等炎癥相關(guān)疼痛模型中，CXCL13/CXCR5通路的上調(diào)與IL-6、TNF-α、IL-1β等促炎因子的釋放密切相關(guān)，使用CXCL13選擇性抑制劑TAK-799可通過(guò)抑制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)緩解疼痛。

（三）病理性疼痛
病理性疼痛由神經(jīng)系統(tǒng)損傷或功能異常引起，包括神經(jīng)病理性疼痛、癌痛、糖尿病相關(guān)疼痛等，是臨床治療的難點(diǎn)。在SNL誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛模型中，脊髓神經(jīng)元中CXCL13表達(dá)增加，脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞中CXCR5表達(dá)上調(diào)，兩者相互作用激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，放大中樞敏化；將CXCL13 siRNA顯微注射到DRG中可有效減輕機(jī)械異常性疼痛和熱痛覺(jué)過(guò)敏。 在骨癌疼痛模型中，CXCL13作為長(zhǎng)鏈非編碼RNA的下游靶標(biāo)，通過(guò)CXCR5依賴性機(jī)制調(diào)節(jié)痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生與維持；在2型糖尿病小鼠模型中，CXCL13/CXCR5通路的激活與糖尿病神經(jīng)病變疼痛密切相關(guān)，抑制該通路可改善小鼠的觸覺(jué)異常疼痛。這些研究表明，CXCL13/CXCR5通路是多種病理性疼痛的共同調(diào)控節(jié)點(diǎn)，具有廣泛的治療潛力。                      

三、CXCL13/CXCR5通路介導(dǎo)疼痛的分子機(jī)制

（一）調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性
神經(jīng)元興奮性異常增高是疼痛發(fā)生的核心機(jī)制之一。CXCL13/CXCR5通路主要通過(guò)調(diào)控鈉通道功能增強(qiáng)神經(jīng)元興奮性：在DRG神經(jīng)元中，CXCR5與Nav1.8鈉通道高度共表達(dá)，CXCL13結(jié)合CXCR5后可通過(guò)p38 MAPK信號(hào)通路增加Nav1.8電流密度，使神經(jīng)元對(duì)刺激的反應(yīng)性增強(qiáng)；在中樞層面，該通路可促進(jìn)前扣帶回皮層（ACC）神經(jīng)元的興奮性突觸傳遞，增加自發(fā)性興奮性突觸后電流（sEPSCs）的頻率和幅度，參與疼痛相關(guān)厭惡情緒的調(diào)控。

圖 3：Nav1.8 通道通過(guò) CXCL13/CXCR5 通路導(dǎo)致神經(jīng)元過(guò)度興奮和疼痛超敏

（二）驅(qū)動(dòng)神經(jīng)炎癥反應(yīng)
神經(jīng)炎癥是慢性疼痛的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，CXCL13/CXCR5通路通過(guò)激活多條炎癥信號(hào)通路發(fā)揮作用：一方面，該通路可激活NF-κB、ERK、JNK等轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)促炎細(xì)胞因子（IL-6、TNF-α、IL-1β）的產(chǎn)生和釋放，形成炎癥放大循環(huán)；另一方面，CXCL13可通過(guò)上調(diào)主要組織相容性復(fù)合體I類（MHC I）分子，吸引CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)到DRG神經(jīng)元，加重神經(jīng)功能障礙。在慢性缺血后疼痛模型中，STAT3抑制劑可通過(guò)減少CXCL13的過(guò)度產(chǎn)生減輕疼痛，證實(shí)STAT3-CXCL13-NF-κB通路在神經(jīng)炎癥相關(guān)疼痛中的關(guān)鍵作用。

圖 4：坐骨神經(jīng)損傷后 DRG 感覺(jué)神經(jīng)元中 NF-κB 激活通過(guò) CXCL13/CXCR5 通路引發(fā)神經(jīng)炎癥

（三）調(diào)控神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化
神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞）的激活是中樞敏化的重要基礎(chǔ)。CXCL13/CXCR5通路可直接激活星形膠質(zhì)細(xì)胞：在脊髓損傷模型中，鞘內(nèi)注射CXCL13可顯著增加星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物GFAP的表達(dá)，而下調(diào)CXCL13則能減少星形膠質(zhì)細(xì)胞激活，改善神經(jīng)功能并減輕痛覺(jué)過(guò)敏。此外，該通路還可通過(guò)星形膠質(zhì)細(xì)胞-小膠質(zhì)細(xì)胞相互作用間接激活小膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)ATP、CCL2等信號(hào)分子的釋放，進(jìn)一步放大疼痛信號(hào)。研究發(fā)現(xiàn)，CXCR5缺陷小鼠在神經(jīng)損傷后小膠質(zhì)細(xì)胞激活明顯減少，證實(shí)膠質(zhì)細(xì)胞活化依賴于CXCL13/CXCR5通路的調(diào)控。

圖 5：脊髓神經(jīng)結(jié)扎后脊髓神經(jīng)元 - 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞相互作用通過(guò) CXCL13/CXCR5 通路導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛

四、CXCL13/CXCR5通路作為疼痛治療靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)與挑戰(zhàn)

（一）核心優(yōu)勢(shì)
與傳統(tǒng)疼痛治療靶點(diǎn)（如Nav1.7）相比，CXCL13/CXCR5通路具有顯著的臨床轉(zhuǎn)化優(yōu)勢(shì)：首先，該通路在疼痛相關(guān)區(qū)域（脊髓、DRG、腦脊液）特異性上調(diào)，而在正常組織中低表達(dá)，這種高度組織特異性可最大程度降低藥物脫靶效應(yīng)，避免傳統(tǒng)藥物的中樞副作用和心臟毒性；其次，CXCL13/CXCR5通路通過(guò)多機(jī)制調(diào)控疼痛（神經(jīng)元興奮性、神經(jīng)炎癥、膠質(zhì)細(xì)胞活化），靶向該通路可實(shí)現(xiàn)多維度鎮(zhèn)痛，有望解決單一機(jī)制靶點(diǎn)療效有限的問(wèn)題；最后，臨床前研究證實(shí)，基因敲除或藥物抑制該通路可顯著減輕多種疼痛模型的癥狀，且未觀察到明顯的毒性反應(yīng)，為后續(xù)藥物研發(fā)提供了良好的安全性基礎(chǔ)。

（二）面臨挑戰(zhàn)
盡管CXCL13/CXCR5通路展現(xiàn)出巨大的治療潛力，但仍存在一些亟待解決的問(wèn)題：一是通路調(diào)控的復(fù)雜性，CXCL13可與CXCR3等受體交叉結(jié)合，且可能通過(guò)β-arrestins介導(dǎo)的非GPCR信號(hào)通路發(fā)揮作用，這些非經(jīng)典機(jī)制增加了藥物設(shè)計(jì)的難度；二是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)差距，動(dòng)物模型中證實(shí)有效的干預(yù)策略在人類臨床應(yīng)用中可能面臨療效差異，需要更多臨床數(shù)據(jù)支撐；三是長(zhǎng)期安全性考量，CXCL13/CXCR5通路在免疫調(diào)節(jié)中具有重要作用，長(zhǎng)期抑制可能導(dǎo)致免疫功能受損、感染易感性增加等風(fēng)險(xiǎn)，需在療效與安全性之間尋求平衡。

五、未來(lái)研究方向與應(yīng)用前景
未來(lái)針對(duì)CXCL13/CXCR5通路的研究應(yīng)聚焦以下幾個(gè)關(guān)鍵方向：一是深入闡明該通路與其他疼痛相關(guān)通路（如CXCL12/CXCR4、CCL2/CCR2）的相互作用及交叉對(duì)話，探索聯(lián)合靶向治療的可能性，以實(shí)現(xiàn)更高效的鎮(zhèn)痛效果；二是開(kāi)發(fā)高特異性的通路調(diào)節(jié)劑，包括CXCL13中和抗體、CXCR5拮抗劑等，同時(shí)優(yōu)化藥物遞送系統(tǒng)，提高藥物在疼痛相關(guān)區(qū)域的富集度；三是驗(yàn)證CXCL13/CXCR5作為疼痛生物標(biāo)志物的潛力，通過(guò)檢測(cè)腦脊液或血液中CXCL13的表達(dá)水平，為疼痛的診斷、預(yù)后評(píng)估及個(gè)體化治療提供依據(jù)；四是拓展該通路在特殊人群（如老年患者、糖尿病患者）疼痛中的研究，明確其在不同臨床場(chǎng)景下的作用差異。 隨著對(duì)CXCL13/CXCR5通路機(jī)制研究的不斷深入，該通路有望成為疼痛精準(zhǔn)治療的核心靶點(diǎn)，為開(kāi)發(fā)新型非成癮性鎮(zhèn)痛藥提供重要理論基礎(chǔ)。未來(lái)通過(guò)多學(xué)科交叉融合，整合免疫學(xué)、神經(jīng)學(xué)、藥理學(xué)等領(lǐng)域的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，有望突破傳統(tǒng)疼痛治療的瓶頸，為廣大疼痛患者帶來(lái)新的治療希望。

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