Cell分享:通過模擬pre-TCR添加pTα-1A獲得超級CAR-T細胞以攻克實體瘤

文章來源公眾號：生物世界            作者：生物世界

目前的 CAR-T 細胞療法，在多種血液類癌癥以及自身免疫疾病中展現(xiàn)了強大的治療效果，然而，對于占據(jù)癌癥絕大多數(shù)的實體瘤，其療效一直未能獲得實質性突破。

2025 年 12 月 2 日，CAR-T 細胞療法先驅 Michel Sadelain 教授（Shi Yuzhe 為論文第一作者）在國際大獎學術期刊 Cell 上發(fā)表了題為：pTα enhances mRNA translation and potentiates CAR T cells for solid tumor eradication 的研究論文。

該研究通過模擬 T 細胞天然發(fā)育中的強大增殖信號——pre-TCR，將其關鍵結構域 pTα-1A 整合到 CAR 結構中，在抗原刺激下通過持續(xù)激活 YBX1 以增強 mRNA 翻譯，讓 CAR-T 細胞具有更強的增殖能力、細胞因子產生能力和持久性，并伴有更低的耗竭，以及在多種血液類癌癥和實體腫瘤模型中更長期的抗腫瘤能力。

這項研究為開發(fā)下一代更強大、更持久的的 CAR-T 細胞療法提供了全新的思路，也為攻克實體瘤帶來了新的希望。

Michel Sadelain 教授在 CAR-T 細胞療法中取得了多項開創(chuàng)性突破，包括首次將 CD28 共刺激域引入 CAR 結構設計出第二代 CAR、證實了 CD19 可作為有效靶點等。近幾年獲得了包括科學突破獎、蓋爾德納獎、引文桂冠獎等科學大獎，被認為是諾貝爾獎的熱門候選人。

CAR-T的“阿喀琉斯之踵”：實體瘤與細胞耗竭
CAR-T 細胞療法在血液腫瘤中取得了革命性成功。然而，面對占癌癥 90% 以上的實體瘤時，CAR-T 細胞卻常常顯得力不從心。究其根源，主要有兩大難題：一是實體瘤的腫瘤微環(huán)境的抑制作用；二是 CAR-T 細胞在持續(xù)對抗腫瘤后，容易進入“耗竭”狀態(tài)，就像士兵連續(xù)作戰(zhàn)后疲憊不堪，失去戰(zhàn)斗力。

科學家們一直在尋找讓 CAR-T 細胞“續(xù)航”更久、戰(zhàn)斗力更強的方法。而這項新研究的靈感，竟然來源于我們每個人體內都曾發(fā)生過的過程——T 細胞在胸腺中的發(fā)育。

靈感來源：胸腺中的“增殖風暴”
在我們體內，T 細胞誕生于胸腺。在發(fā)育過程中，會經歷一個名為“β-選擇”的關鍵節(jié)點。此時，未成熟的 T 細胞會表達一種名為“前 T 細胞受體”（pre-TCR）的蛋白。這個受體的激活會觸發(fā)一場劇烈的“增殖風暴”，使得胸腺細胞在短時間內擴增上百倍，為后續(xù)篩選出多樣化的 T 細胞大軍奠定基礎。

這項研究的核心思路就是：能否將胸腺細胞這種強大的增殖能力，“借給” CAR-T 細胞，讓它也變得更強？

神來之筆：給 CAR-T 裝上“增殖引擎”
研究團隊將目光聚焦于 pre-TCR 的一個獨特組成部分——pTα 鏈。他們嘗試將 pTα 鏈細胞內部分的一個關鍵區(qū)域——“1A 結構域”，整合到經典的 CD28-CAR（稱為 19-28z）中。

經過多種構型的測試，他們最終找到了最優(yōu)設計：將 1A 結構域插入到 CAR 的 CD28 和 CD3ζ 信號域之間，這個新型 CAR 結構被命名為——19-28z-1A。

效果驚人：新型 CAR-T 細胞表現(xiàn)超群
在體外反復用腫瘤細胞刺激時，19-28z-1A CAR-T 細胞展現(xiàn)出更強大的擴增能力和細胞因子（例如干擾素-γ、腫瘤壞死因子等）分泌水平。更重要的是，這種優(yōu)勢隨著刺激次數(shù)的增加而愈發(fā)明顯。

在白血病小鼠模型中，19-28z-1A CAR-T 細胞能更有效地清除腫瘤，小鼠存活率顯著提高。分析發(fā)現(xiàn)，這些細胞在體內存活更久，數(shù)量更多，并且表達更少的耗竭標志物（例如 PD-1、LAG-3 等），意味著它們能更好地保持“年輕態(tài)”的戰(zhàn)斗力。

那么，這個小小的 1A 結構域，是如何發(fā)揮如此巨大作用的呢？

機制揭秘：掌控蛋白質合成的“總開關”
通過磷酸化蛋白質組學分析，研究團隊發(fā)現(xiàn)了一個關鍵蛋白——YBX1。YBX1 被稱為 mRNA 翻譯的“主調控因子”，它就像工廠的“生產調度員”，決定哪些 mRNA 可以被翻譯成蛋白質。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，在抗原刺激后，19-28z-1A CAR-T 細胞能夠比傳統(tǒng) CAR-T 細胞更持久地維持 YBX1 蛋白的磷酸化（激活狀態(tài)）。這種持續(xù)激活的 YBX1，進而推動了一整套蛋白質翻譯合成機器的高效運轉，還促進了 IL-2、IFN-γ 等重要殺傷性細胞因子的翻譯合成。

當研究團隊敲除 YBX1 基因后，1A 結構域所帶來的所有優(yōu)勢都消失了，CAR-T 細胞擴增受損，更快走向耗竭。這直接證明了 YBX1 是 1A 結構域發(fā)揮作用不可或缺的關鍵因素。

從血液瘤到實體瘤：廣譜抗癌潛力初現(xiàn)
最后，研究團隊將靶點從 CD19（血液類癌癥靶點）換成了 CD70（腎細胞癌、膠質母細胞瘤等實體瘤靶點），構建了 70-28z-1A CAR-T 細胞。

結果令人振奮：在腎細胞癌原位模型中，70-28z-1A CAR-T 細胞在體內增殖更多，能有效控制腫瘤生長。在惡性程度極高的膠質母細胞瘤（GBM）模型中，無論是顱內原位腫瘤還是皮下腫瘤，70-28z-1A CAR-T 細胞都展現(xiàn)了強大的清除腫瘤的能力，而傳統(tǒng) CAR-T 細胞幾乎無效。

強強聯(lián)合：1A 與現(xiàn)有技術擦出更強火花
研究團隊還將 1A 結構域與另一種先進的 CAR 設計——“1XX CAR”相結合。1XX 通過減少信號強度來降低細胞耗竭。而 1A 通過增強翻譯來提升細胞功能，兩者機制不同。結果顯示，1XX-1A 這種“強強聯(lián)合”的 CAR 結構，表現(xiàn)出了當前最強的抗腫瘤效果，為未來的臨床開發(fā)提供了更優(yōu)的選擇。

這項研究的意義重大，它開辟了 CAR-T 細胞療法優(yōu)化的一個新維度：通過調控 mRNA 翻譯來重編程細胞狀態(tài)。

創(chuàng)新性：不同于以往專注于調控轉錄因子或表觀遺傳，該研究另辟蹊徑，從胸腺發(fā)育中汲取靈感，通過增強蛋白質合成這一基礎生命活動來根本性地提升 T 細胞功能。

有效性：在多種臨床前模型中證實了其對血液瘤，尤其是實體瘤的顯著增強效果。

安全性：初步研究顯示，1A CAR-T 細胞的激活仍依賴于抗原，在無腫瘤小鼠體內會正常清除，未發(fā)現(xiàn)自主增殖等安全隱患，具有良好的轉化前景。​