Pegcetacoplan作為補(bǔ)體C3抑制劑的作用機(jī)制及在疾病模型中的應(yīng)用

補(bǔ)體系統(tǒng)在機(jī)體的免疫防御和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其過度激活與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Pegcetacoplan（APL-2，AbMole，M31313）作為一種新型的補(bǔ)體C3/C3b抑制劑，通過特異性結(jié)合C3和C3b，阻斷補(bǔ)體系統(tǒng)的激活，為相關(guān)疾病的研究帶來了新的思路和方向。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點(diǎn)蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。
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一、Pegcetacoplan（APL-2）的作用機(jī)制
Pegcetacoplan（APL-2，AbMole，M31313）是一種由13個(gè)氨基酸組成的聚乙二醇化環(huán)肽，其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)賦予了它與補(bǔ)體蛋白C3及其活化片段C3b緊密結(jié)合的能力。當(dāng) Pegcetacoplan 與C3/C3b結(jié)合后，能夠抑制C3轉(zhuǎn)化酶的形成與活性，從而在補(bǔ)體激活的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)發(fā)揮抑制作用。

補(bǔ)體是一種關(guān)鍵的先天免疫系統(tǒng)，也是抵御病原體的第一道防線的一部分。補(bǔ)體系統(tǒng)由大約50種可溶性蛋白和細(xì)胞表面結(jié)合蛋白組成，這些蛋白被用于清除入侵微的生物、凋亡和壞死的細(xì)胞，以及介導(dǎo)T細(xì)胞和B細(xì)胞反應(yīng)的調(diào)節(jié)來連接先天免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)^{[1, 2]}。補(bǔ)體途徑受蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的嚴(yán)格調(diào)節(jié)，以避免不受控制的激活，該系統(tǒng)分為三種激活途徑：經(jīng)典途徑（CP）、凝集素途徑（LP）和替代途（AP）。每個(gè)通路都由不同的分子激活。上述三條途徑雖然由不同的分子激活，但經(jīng)過一系列的相關(guān)蛋白的激活，都會(huì)裂解C3片段并產(chǎn)生不同的C5轉(zhuǎn)化酶（C5 convertase），最終產(chǎn)生不同的效應(yīng)蛋白，例如補(bǔ)體末端復(fù)合物（TCC），它可以插入細(xì)菌的膜中并導(dǎo)致細(xì)菌（革蘭氏陰性菌）死亡，其它的效應(yīng)蛋白可以起到調(diào)節(jié)細(xì)胞生物反應(yīng)的作用，例如吞噬作用、細(xì)胞遷移、趨化性、細(xì)胞因子產(chǎn)生、細(xì)胞活化等^[3]。

補(bǔ)體的過度激活與某些疾病高度相關(guān)，由于C3是補(bǔ)體三條激活途徑的共同關(guān)鍵成分，Pegcetacoplan（APL-2，AbMole，M31313）對(duì)C3的抑制作用能夠全面阻斷補(bǔ)體系統(tǒng)的激活，有效阻止補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)介導(dǎo)的組織損傷；而且相較于大分子抗體，Pegcetacoplan較小的分子量（經(jīng)PEG修飾后仍具有相對(duì)優(yōu)勢）被認(rèn)為有利于其在靶組織（如視網(wǎng)膜、腎小球）中的滲透和分布，這為其在多種補(bǔ)體相關(guān)疾病中的應(yīng)用提供了堅(jiān)定的基礎(chǔ)。

二、Pegcetacoplan（APL-2）的科研應(yīng)用
1. Pegcetacoplan用于陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）模型的研究
PNH 是一種罕見的獲得性造血干細(xì)胞基因突變導(dǎo)致的溶血性（紅細(xì)胞破裂或壽命縮短）疾病，其發(fā)病機(jī)理是由于磷脂酰肌醇聚糖錨生物合成A類基因突變，該基因負(fù)責(zé)表達(dá)GPI錨生物合成相關(guān)的加工蛋白，GPI錨的缺乏將導(dǎo)致紅細(xì)胞表面缺少補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白CD55和 CD59，使得紅細(xì)胞對(duì)補(bǔ)體介導(dǎo)的溶血異常敏感^[3]。在針對(duì)PNH的研究中，Pegcetacoplan（APL-2，AbMole，M31313）展現(xiàn)出了顯著的抑制效果。通過構(gòu)建PNH疾病動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)給予Pegcetacoplan干預(yù)后，能夠有效減少紅細(xì)胞的溶血現(xiàn)象^[3]。Pegcetacoplan和Ravulizumab（AbMole，M21383）、Eculizumab（AbMole，M1598）等是PNH研究領(lǐng)域中重要的生物活性分子。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。

2. Pegcetacoplan（APL-2）用于年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）和模型的研究
AMD是一種常見的導(dǎo)致老年個(gè)體視力喪失的眼部疾病。補(bǔ)體系統(tǒng)的異常激活在AMD的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體激活產(chǎn)物在視網(wǎng)膜下的沉積加速了AMD的惡化，并且與晚期干性AMD（又稱地理性萎縮，GA）高度相關(guān)。在對(duì)AMD疾病模型的研究中，發(fā)現(xiàn) Pegcetacoplan能夠通過玻璃體內(nèi)注射的方式，有效遞送至眼部病變部位。與Pegcetacoplan（APL-2，AbMole，M31313）起到類似作用的Iptacopan則是與補(bǔ)體旁路途徑的因子B結(jié)合，進(jìn)而調(diào)節(jié)C3的裂解，同樣也備受關(guān)注^[4]。

3. Pegcetacoplan（APL-2）用于腎臟相關(guān)疾病模型的研究
C3腎小球�。–3G）和原發(fā)性免疫復(fù)合物介導(dǎo)的膜增生性腎小球腎炎（IC - MPGN）是兩種罕見的腎臟疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，但均涉及補(bǔ)體系統(tǒng)過度活化，導(dǎo)致C3及其分解產(chǎn)物在腎小球的沉積，進(jìn)而引發(fā)腎臟損傷，最終可能發(fā)展為腎衰竭。Pegcetacoplan（APL-2，AbMole，M31313）在上述兩種疾病的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中有著很好的效果，能有效降低蛋白尿的水平，以及清除腎小球中C3的沉積^[5]。另外一方面，在模擬腎移植后疾病復(fù)發(fā)的亞組模型中，Pegcetacoplan也在穩(wěn)定腎功能方面表現(xiàn)出積極作用^[5]。

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參考文獻(xiàn)
[1] M. J. Walport, Complement. First of two parts, The New England journal of medicine 344(14) (2001) 1058-66.
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[3] Ricardo J. M. G. E. Brandwijk, Marloes A. H. M. Michels, Mara van Rossum, et al., Pitfalls in complement analysis: A systematic literature review of assessing complement activation, Frontiers in immunology Volume 13 - 2022 (2022).
[4] S. Girgis, L. R. Lee, Treatment of dry age-related macular degeneration: A review, Clinical & experimental ophthalmology 51(8) (2023) 835-852.
[5] S. B. Ahmad, A. S. Bomback, C3 Glomerulopathy: Pathogenesis and Treatment, Advances in chronic kidney disease 27(2) (2020) 104-110.