藥物靶點TROP-2的結(jié)構(gòu)、表達機制及在腫瘤中的作用

文章來源公眾號：小藥說藥       作者：小藥說藥​

由于其在腫瘤進展中的重要表達和關(guān)鍵作用，針對TROP2的治療策略，特別是抗體偶聯(lián)藥物（ADC），在臨床試驗中顯示出顯著的療效。例如，SG，一種靶向TROP2的ADC，選擇性地將小分子毒素SN-38遞送至表達TROP 2的癌細胞，從而殺死腫瘤細胞。SG已在美國和其他幾個國家獲得批準，用于治療激素受體陽性、HER2陰性（HR+HER2-）的轉(zhuǎn)移性乳腺癌癥。

一、TROP-2的結(jié)構(gòu)
TROP2由位于染色體1p32上的TACSTD2基因編碼，它是TACSTD蛋白家族的成員，與EpCAM（TROP1）具有顯著同源性。TROP2增強了EpCAM信號通路，并且在物種間高度保守。它的結(jié)構(gòu)由323個氨基酸組成，包括細胞外、跨膜和細胞質(zhì)區(qū)域。

胞外結(jié)構(gòu)域由氨基酸序列中的27-274位氨基酸組成。該區(qū)域含有4個潛在的N-連接糖基化位點，分別位于33、120、168和208號氨基酸上，這些糖基化修飾可能對蛋白的穩(wěn)定性、折疊和細胞間相互作用具有重要作用。作為細胞表面的識別位點，可能參與細胞間的相互作用以及與細胞外配體的結(jié)合。

跨膜結(jié)構(gòu)域由275-297位氨基酸組成，是一段疏水性的氨基酸序列，形成一個單向跨膜螺旋結(jié)構(gòu)，將TROP2蛋白固定在細胞膜上。胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域由298-323位氨基酸組成，其具有高度保守的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）結(jié)合序列，還包含保守的酪氨酸和絲氨酸磷酸化位點，其中303位絲氨酸殘基在蛋白激酶C（PKC）的作用下可被磷酸化，對TROP2依賴性信號傳導(dǎo)至關(guān)重要。

目前并無研究明確表明TROP2在細胞區(qū)域有明確的配體，但其與一些細胞外蛋白相互作用，間接影響細胞功能或信號傳導(dǎo)，如CLAUDIN家族蛋白，IGF-1R，纖連蛋白等。

Trop-2在各種人類上皮細胞癌癥中高度表達，包括乳腺癌（80%，三陰性乳腺癌中88%）、肺癌（64-75%，腺癌64%，鱗癌75%，高級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤18%）、尿路上皮癌（83%）、前列腺癌（71%）、卵巢癌（58.6%）、宮頸癌（88.7%）、子宮內(nèi)膜癌（71.8%）、結(jié)直腸癌（68%）、胃癌（56%）、胰腺癌（55%），甲狀腺癌（82.5%），口腔鱗狀細胞癌（58%）等。正常組織和腫瘤組織之間表達模式的這種差異使TROP2成為理想的治療靶點。

細胞增殖和凋亡的調(diào)控
TROP2在調(diào)節(jié)細胞增殖和凋亡中起著重要作用。它通過激活MAPK信號通路，特別是通過激活ERK1/2，促進細胞周期進程。在各種類型的癌癥中，TROP2的過表達與細胞周期蛋白D1和細胞周期蛋白E的表達增加有關(guān)，這兩種蛋白驅(qū)動細胞周期進展并促進腫瘤細胞增殖。

此外，TROP2通過調(diào)節(jié)鈣信號通路和減少細胞粘附來促進腫瘤細胞生長。例如，在子宮頸癌細胞中，TROP2可通過激活ERK信號通路增加細胞周期蛋白D1和E的表達，增強CDK2和CDK4的活性，并降低CDK抑制劑p27的表達。這表明TROP2可以加速細胞周期進程，從而促進腫瘤細胞的增殖。相反，在某些癌癥中，如肺腺癌，TROP2的低表達與腫瘤生長有關(guān)，這表明TROP2的功能可能是組織特異性的。這意味著TROP2的作用機制因不同類型的腫瘤而異，需要進一步的研究來闡明這些差異背后的分子機制。

促進侵襲和轉(zhuǎn)移
TROP2過表達與各種腫瘤的侵襲行為、高轉(zhuǎn)移潛力和預(yù)后不良密切相關(guān)。在各種類型的癌癥中，包括乳腺癌、胃癌和卵巢癌，TROP2過度表達與腫瘤的侵襲行為、轉(zhuǎn)移潛能和不良預(yù)后密切相關(guān)。TROP2表達增加可能激活整合素β1/RACK1/FAK/Src信號軸，減少腫瘤細胞的粘附，削弱其與周圍基質(zhì)的相互作用，促進TME細胞外基質(zhì)的侵襲、轉(zhuǎn)移和重塑。此外，TROP2還可能通過調(diào)節(jié)鈣離子信號通路促進腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。其細胞質(zhì)尾部含有磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）的同源結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域調(diào)節(jié)鈣信號傳導(dǎo)。在結(jié)直腸癌中，TROP2的磷酸化對細胞遷移至關(guān)重要，阻斷這種修飾可減少細胞遷移。

促進血管生成的作用
TROP2不僅直接影響腫瘤細胞的行為，而且通過調(diào)節(jié)TME中的多種因素促進腫瘤的發(fā)展和進展。例如，TROP2可以激活ERK1/2信號通路，促進腫瘤生長和血管生成。在肝門膽管癌中，TROP2的沉默顯著降低了腫瘤細胞增殖、集落形成和自我更新能力，并抑制了腫瘤生長和血管生成。此外，TROP2還可以通過影響TME中的血管生成因子來促進新血管的形成，為腫瘤提供必需的營養(yǎng)和氧氣。例如，在非小細胞肺癌中，TROP2通過激活ERK1/2信號通路促進腫瘤血管生成。這表明TROP2可能通過各種機制影響TME中的血管生成，包括直接和間接作用。

重塑腫瘤微環(huán)境
TROP2通過直接調(diào)節(jié)癌細胞行為并通過各種分子和細胞相互作用促進腫瘤發(fā)生，在TME中發(fā)揮關(guān)鍵作用。它可以調(diào)節(jié)細胞因子的釋放，影響免疫細胞的募集和激活，從而為腫瘤生長和轉(zhuǎn)移提供更有利的微環(huán)境。此外，TROP2的表達水平與腫瘤細胞的遷移和侵襲以及細胞外基質(zhì)重塑有關(guān)。從免疫編輯的角度來看，TROP2的表達水平與TME中免疫細胞浸潤的程度密切相關(guān)。高水平的TROP2表達通常與較低的T細胞炎癥評分相關(guān)，表明TROP2可能在TME中發(fā)揮雙重作用：一方面促進腫瘤生長和侵襲，另一方面調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)以促進腫瘤存活和擴散。

TME中的TROP2不是孤立的，而是與幾種分子和細胞類型相互作用。例如，TROP2的表達與關(guān)鍵驅(qū)動基因（如TP53、KRAS等）的變化和免疫檢查點分子的表達模式密切相關(guān)。這些相互作用揭示了一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，其中TROP2不僅是一個靜態(tài)標記，也是一個動態(tài)效應(yīng)器，調(diào)節(jié)TME的幾個方面。

四、靶向TROP-2 ADC的研究進展
以TROP2為靶點的藥物開發(fā)目前主要集中在乳腺癌和肺癌，藥物的開發(fā)形式以ADC藥物為主。目前已經(jīng)上市的TROP2 ADC藥物有2個。Sacituzumab govitecan-hziy是美國 Immunomedics 公司開發(fā)，于2020年美國上市，后被吉利德收購，用于治療既往接受過 2 種及以上系統(tǒng)治療的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌成人患者，以及既往接受過含鉑化療和 PD-1/PD- L1抑制劑治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，2023年，F(xiàn)DA增批了其用于HR+/HER2-的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療。

蘆康沙妥珠單抗是由科倫博泰開發(fā)，2024年11月國內(nèi)上市，用于用于治療既往至少接受過 2 種系統(tǒng)治療（其中至少 1 種治療針對晚期或轉(zhuǎn)移性階段）的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌成人患者，2025年3月，NMPA批準其用于EGFR TKI抑制劑和鉑類藥物治療后的進展的 EGFR 基因突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。
另有Dato-DXd（DS-1062）（第一三共），SHR-A1921（恒瑞醫(yī)藥）等多個TROP2 ADC藥物處于臨床實驗中。



結(jié)語
TROP-2是一種在正常組織中低表達、但在多種實體瘤中高表達的跨膜糖蛋白。其過表達通過激活ERK/MAPK、PI3K/AKT等信號通路，促進腫瘤增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移及耐藥性，并與不良預(yù)后顯著相關(guān)。這種“腫瘤特異性”表達模式使TROP-2成為ADC的理想靶點。

TROP-2 ADC代表了腫瘤靶向治療的重大突破，尤其在難治性乳腺癌和肺癌中展現(xiàn)出變革性療效。隨著SG、Dato-DXd及SKB264等藥物臨床數(shù)據(jù)的積累，ADC的設(shè)計理念從“毒素遞送”向“微環(huán)境調(diào)控+免疫激活”多維演進。未來通過生物標志物精準篩選獲益人群、優(yōu)化聯(lián)合策略及藥物結(jié)構(gòu)，最終將實現(xiàn)“高效低毒”的個體化治療，重塑實體瘤治療格局。