RMC-9805作為KRAS G12D共價抑制劑的作用機理與科研應用

RMC-9805（Zoldonrasib，AbMole，M55018）是一種KRAS G12D共價抑制劑，能選擇性地靶向GTP結合狀態(tài)的KRAS G12D突變蛋白（KRASG12D(ON)）。RMC-9805（CAS No.：2922732-54-3）在進入細胞后能以非共價結合的形式與細胞內伴侶蛋白親環(huán)素A（Cyclophilin A, CypA），形成二元復合物；隨后，該復合物通過共價且不可逆的方式與KRAS G12D(ON)蛋白的第12位天冬氨酸殘基（Asp12）結合，形成穩(wěn)定的三元復合物。該過程阻斷了KRAS G12D與下游效應蛋白（如CRAF）的相互作用，能有效抑制RAS/MAPK信號通路，最終誘導攜帶該突變的細胞發(fā)生凋亡。

此外，還有研究表明RMC-9805（Zoldonrasib，AbMole，M55018）還能減少KRASG12D腫瘤細胞分泌免疫抑制性細胞因子，同時促進淋巴細胞招募因子的分泌，提示RMC-9805可調節(jié)腫瘤免疫抑制微環(huán)境[1]。最新的結果發(fā)現(xiàn)RMC-9805（Zoldonrasib）還能調節(jié)癌細胞表面蛋白的表達，顯著降低免疫檢查點分子的水平并提升MHC-I的表達，這有助于腫瘤相關抗原的呈遞和毒性T淋巴細胞的激活和浸潤、有利于抗腫瘤免疫[1]。RMC-9805在30種KRAS G12D腫瘤模型中實現(xiàn)了60%的客觀反應率和77%的增殖控制率[2]。RMC-9805（Zoldonrasib）在AsPC-1（胰腺導管腺癌）細胞中對KRAS G12D的KI值為61.7 nM，顯著低于無細胞系統(tǒng)，表明細胞內高表達的CypA顯著增強了其抑制活性[3]。

RMC-9805（Zoldonrasib，AbMole，M55018）在U2OS細胞（骨肉瘤）中，高濃度（5 μM）或者低濃度（0.05 μM）均能在10小時內有效破壞KRAS G12D與下游效應蛋白如CRAF RBD之間的相互作用[3]。RMC-9805（Zoldonrasib）在動物實驗中具有口服活性，可采用灌胃等經(jīng)口給藥方式。Zoldonrasib在小鼠（BALB/c nude mice）中的口服生物利用度為11.3%（100 mg/kg劑量）。單次口服100 mg/kg Zoldonrasib后，腫瘤中KRAS G12D的共價結合率在8小時達到峰值（88%），并在48小時后仍維持在81%。腫瘤DUSP6 mRNA（KRAS G12D下游分子）的表達被抑制超過80%，且持續(xù)48小時以上[3]。
 

 

圖 1. RMC-9805的作用機理圖[3]

參考文獻及鳴謝
[1] Xie, L.; Xu, C.; Si, H.; et al. Preclinical Characterization and Clinical Activity of RNK08954, a Highly Selective and Orally Bioavailable KRAS G12D Inhibitor. Cancer discovery 2026.
[2] Wang, M.; Song, K.; Jia, H.; et al. How new drug R&D can solve intractable scientific problems and meet clinical needs: insights from analysis of typical use cases. 2026, 5 (1), 1-7.
[3] Weller, C.; Burnett, G. L.; Jiang, L.; et al. A neomorphic protein interface catalyzes covalent inhibition of RAS(G12D) aspartic acid in tumors. Science (New York, N.Y.) 2025, 389 (6758), eads0239.
 
細胞實驗參考
細胞系：U2OS
方法：Cells were incubated for 24 hours, then Nano- Glo Endurazine luciferase substrate  was added to each well. Cells were then treated with RMC- 9945 to achieve final concentrations of 5000, 500, and 50 nM.
濃度：5000, 500, and 50 nM
處理時間：10 h
參考文獻：Science (New York, N.Y.) 2025, 389 (6758), eads0239
* 上述方法來自公開文獻，僅供相同目的實驗參考。如實驗目的、材料、方法不同，請參考其他文獻。
 
動物實驗參考
動物模型：BALB/c nude mice
配制：Not Mentioned
劑量：100 mg/kg
給藥處理：Oral administration
參考文獻：Science (New York, N.Y.) 2025, 389 (6758), eads0239
* 上述方法來自公開文獻，僅供相同目的實驗參考。如實驗目的、材料、方法不同，請參考其他文獻。
體內實驗的工作液，建議現(xiàn)用現(xiàn)配，當天使用；如在配制過程中出現(xiàn)沉淀、析出現(xiàn)象，可以通過超聲和（或）加熱的方式助溶。
切勿一次性將產品全部溶解。
建議制定動物給藥及實驗方案時，盡量參考已發(fā)表的相關實驗文獻（溶劑種類及配比眾多，簡單地溶解目的化合物，并不能解決動物給藥依從性、體內生物利用度、組織分布等相關問題，未必能保證目的化合物在動物體內充分發(fā)揮生物學效用）