CCL24通過結合成纖維細胞表面CCR3改善心臟功能并減輕纖維化程度研究

2025 年 8 月，《Circulation Research》在線發(fā)表明尼蘇達大學 Xavier S. Revelo 團隊的突破性研究。該研究證實，CCL24 可通過結合成纖維細胞表面受體 CCR3，經(jīng)下游 PI3K/AKT 信號通路直接激活成纖維細胞；而成纖維細胞中 CCR3 的遺傳敲除，能在壓力過載模型中顯著改善心臟功能并減輕纖維化程度。研究明確，CCL24/CCR3 信號軸的激活在壓力超負荷誘導的心臟纖維化與心功能障礙進程中發(fā)揮關鍵調控作用。

 

結論 1：心臟駐留巨噬細胞是心臟中 CCL24 的核心來源

本研究證實，心臟駐留巨噬細胞（CRMs）為心臟組織中 CCL24 的主要產(chǎn)生細胞。結合單細胞測序、qPCR、熒光原位雜交及骨髓移植實驗結果驗證，CCL24 的表達具有高度細胞特異性，主要富集于 CRMs，而非單核細胞來源巨噬細胞或其他心臟細胞亞群。在壓力超負荷（TAC）模型中，心臟組織 CCL24 水平于心臟重塑早期呈短暫升高趨勢，且與 CRMs 的擴增進程同步；進一步機制探究顯示，IL-4 與 IL-10 可協(xié)同誘導 CRMs 分泌 CCL24，提示 CRMs 可能通過分泌 CCL24 在早期心臟重塑中發(fā)揮促纖維化作用。
 

 

結論 2：心臟駐留巨噬細胞源性 CCL24 驅動心臟收縮功能障礙

壓力超負荷條件下，CCL24 基因缺失或抗體中和干預均可顯著改善小鼠心臟收縮功能，有效抑制心室擴張，且心肌肥大反應呈一過性特征。結合細胞溯源結果，介導該效應的 CCL24 來源于 CRMs 而非單核細胞來源巨噬細胞（MoMF），其持續(xù)存在會阻礙心臟適應性重構進程。以上結果提示，靶向阻斷 CCL24 有望成為心力衰竭早期干預的潛在新策略。
 

 

結論 3：CCL24 缺失可抑制心臟纖維化，且 CCL24 可直接激活成纖維細胞

RNA-seq 測序分析結果顯示，CCL24 缺失可顯著下調膠原合成、細胞外基質（ECM）形成相關基因表達，同時抑制 TGF-β 信號通路激活，使促纖維化基因表達譜整體下調，最終導致心臟纖維化面積減少 40%。體外功能驗證實驗證實，重組 CCL24 蛋白可直接誘導成纖維細胞增殖，并促進 α- 平滑肌肌動蛋白（αSMA）及 TGF-β 的產(chǎn)生，明確 CCL24 通過直接激活成纖維細胞驅動心臟纖維化進程。
 

 

結論 4：CCL24 介導的纖維化重塑獨立于心臟炎癥反應

進一步研究發(fā)現(xiàn)，CCL24 缺失對穩(wěn)態(tài)狀態(tài)及壓力負荷后的心臟組織中各免疫細胞亞群數(shù)量無顯著影響，炎癥相關基因表達水平也未發(fā)生明顯改變。該結果提示，CCL24 調控心臟纖維化重塑及心功能障礙的作用機制，與心臟局部炎癥細胞浸潤及炎癥反應強度變化無關，具有炎癥非依賴性特征。
 

 

結論 5：CCL24 通過 CCR3 受體介導促纖維化效應

機制探究證實，CCL24 可通過特異性結合心臟成纖維細胞表面的 CCR3 受體，直接激活成纖維細胞；并通過誘導 TGF-β 依賴的信號通路，促進膠原及 αSMA 的表達，最終驅動心肌纖維化。功能阻斷實驗顯示，無論是靶向抑制 CCR3 受體活性，還是阻斷 TGF-β 信號，均可有效抑制上述纖維化進程，顯著改善心臟功能及間質纖維化程度。該結果明確 CCL24-CCR3 信號軸是調控心臟纖維化的關鍵通路，具備靶向干預的臨床潛力。
 

 

結論 6：成纖維細胞特異性 CCR3 條件性敲除可抑制心臟纖維化進展

本研究構建成纖維細胞特異性 CCR3 條件性敲除小鼠（CCR3 cKD），經(jīng)他莫昔芬誘導后，小鼠成纖維細胞中 CCR3 表達水平顯著下調。在主動脈縮窄術（TAC）構建的壓力超負荷模型中，術后 1 周檢測顯示，CCR3 cKD 小鼠的左心室射血分數(shù)（LVEF）和左心室縮短分數(shù)（LVFS）較對照組顯著提升；纖維化相關標志基因（Col1、Col3、Timp1）表達顯著下調，心肌組織膠原沉積量及肌成纖維細胞（α-SMA 陽性細胞）面積明顯減少，心功能得到有效改善。進一步分析證實，上述心功能改善與纖維化抑制效應不依賴心臟組織免疫細胞浸潤狀態(tài)的改變，明確成纖維細胞表面的 CCR3 是介導 CCL24 促心臟纖維化作用的關鍵分子靶點。
 

 

結論 7：CCL24-CCR3 軸通過激活 PI3K/Akt 信號通路驅動心臟纖維化

機制探究明確，CCL24 與成纖維細胞表面 CCR3 結合后，可特異性觸發(fā)下游 PI3K/Akt 信號通路激活：體外實驗顯示，CCL24 刺激 30-60 分鐘可誘導 Akt 蛋白磷酸化水平顯著升高；而使用 PI3K 特異性抑制劑或敲除 CCR3，均能有效阻斷 CCL24 誘導的 α-SMA（肌成纖維細胞活化標志）表達上調。功能挽救實驗進一步證實，直接激活 PI3K 信號可繞過 CCL24 的調控，直接誘導肌成纖維細胞活化。上述結果共同證實，PI3K/Akt 信號通路是 CCL24-CCR3 軸介導心臟纖維化的核心下游調控通路。
 

 

總結

本研究明確，在壓力超負荷病理狀態(tài)下，心臟駐留巨噬細胞通過分泌 CCL24，特異性結合成纖維細胞表面的 CCR3 受體，激活下游 PI3K/Akt 信號通路，進而促進 TGF-β 釋放，驅動心肌纖維化進程，最終加重心功能障礙。功能干預實驗證實，無論是基因層面的 CCL24-CCR3 軸缺陷，還是藥物介導的靶向阻斷，均能顯著抑制心肌纖維化并改善心臟功能�；�于上述結果，本研究提出靶向 CCL24-CCR3 軸可作為心力衰竭早期抗纖維化的潛在新策略，但該策略的長期干預效果及臨床應用安全性仍需進一步驗證。

 

參考文章：

Parthiban, Preethy et al. “Macrophage-Derived CCL24 Promotes Cardiac Fibrosis Via Fibroblast CCR3.” Circulation research vol. 137,9 (2025): 1140-1156. doi:10.1161/CIRCRESAHA.

  

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