TACC3介導(dǎo)的脂質(zhì)代謝重編程對肝癌中CD8⁺T細(xì)胞毒性的影響研究

 在肝癌治療領(lǐng)域，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）雖為患者帶來希望，但仍有大量患者存在治療耐藥問題。近期發(fā)表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》的一項(xiàng)研究“Transforming acidic coiled-coil-containing protein 3-mediated lipid metabolism reprogramming impairs CD8+ T-cell cytotoxicity in hepatocellular carcinoma”，深入探索了轉(zhuǎn)化酸性卷曲螺旋蛋白 3（TACC3）介導(dǎo)的脂質(zhì)代謝重編程對肝癌中 CD8⁺T 細(xì)胞細(xì)胞毒性的影響，為解決肝癌免疫治療耐藥提供了全新方向。作為實(shí)驗(yàn)物資支持伙伴，文中使用了Absin Hanks平衡鹽溶液 (abs9257)，接下來我們將從研究思路、重要發(fā)現(xiàn)及產(chǎn)品應(yīng)用等方面展開解讀。

一、研究思路：多維度挖掘 TACC3 與肝癌免疫耐藥的關(guān)聯(lián)
為破解肝癌免疫治療耐藥難題，研究團(tuán)隊(duì)采用 “臨床樣本篩選 - 機(jī)制探究 - 動物驗(yàn)證 - 治療策略開發(fā)” 的層層遞進(jìn)思路，展開系統(tǒng)性研究：

1、靶點(diǎn)篩選：整合國際癌癥基因組聯(lián)盟（ICGC-LIHC）隊(duì)列、7 個 GEO 數(shù)據(jù)集及人類蛋白質(zhì)圖譜（HPA）數(shù)據(jù)庫的預(yù)后基因集，通過差異表達(dá)基因（DEGs）分析，篩選出在免疫治療耐藥肝癌組織中高表達(dá)的 TACC3，初步鎖定其為潛在關(guān)鍵靶點(diǎn)。

2、臨床驗(yàn)證：在包含 20 例接受 ICIs 治療的肝癌患者（10 例應(yīng)答者、10 例無應(yīng)答者）隊(duì)列中，通過影像學(xué)評估和免疫組化（IHC）驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)無應(yīng)答者活檢樣本中 TACC3 蛋白顯著高表達(dá)，且高 TACC3 組患者疾病進(jìn)展率更高、生存期更短，證實(shí) TACC3 與免疫治療耐藥及不良預(yù)后相關(guān)。

3、機(jī)制探究：從細(xì)胞層面（體外共培養(yǎng)、代謝組學(xué)分析）和分子層面（RNA 測序、蛋白質(zhì)相互作用驗(yàn)證），解析 TACC3 調(diào)控脂質(zhì)代謝（尤其是多不飽和脂肪酸 PUFA 代謝）的具體機(jī)制，以及該過程對 CD8⁺T 細(xì)胞功能的影響。

4、動物模型驗(yàn)證：構(gòu)建裸鼠和 C57BL/6 小鼠的皮下及原位肝癌模型，通過敲除或過表達(dá) TACC3，觀察腫瘤生長、免疫細(xì)胞浸潤變化，驗(yàn)證 TACC3 的免疫抑制作用；進(jìn)一步開發(fā) GalNAc 偶聯(lián) siTACC3，聯(lián)合 PD-1 抑制劑驗(yàn)證治療效果。

二、重要發(fā)現(xiàn)：TACC3 通過 PUFA 代謝重編程抑制 CD8⁺T 細(xì)胞功能，GalNAc-siTACC3 聯(lián)合 PD-1 抑制劑破解耐藥
（1）TACC3 高表達(dá)是肝癌免疫治療耐藥的關(guān)鍵標(biāo)志物
多數(shù)據(jù)集分析顯示，肝癌組織中 TACC3 mRNA 及蛋白表達(dá)顯著高于癌旁組織，且其表達(dá)水平與臨床分期進(jìn)展、組織學(xué)分級惡化呈正相關(guān)。生存分析表明，高 TACC3 表達(dá)患者的總生存期（OS）、無復(fù)發(fā)生存期（RFS）、無進(jìn)展生存期（PFS）及疾病特異性生存期（DSS）均顯著縮短，且在多種癌癥（如胰腺癌、肺腺癌）中均表現(xiàn)出類似預(yù)后價值。

（2）TACC3 通過重塑腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）抑制 CD8⁺T 細(xì)胞功能
單細(xì)胞 RNA 測序（scRNA-seq）顯示，敲除 TACC3 后，腫瘤中 B 細(xì)胞、T/NK 細(xì)胞浸潤增加，中性粒細(xì)胞浸潤減少；且 CD8⁺效應(yīng) T 細(xì)胞、效應(yīng)記憶 T 細(xì)胞比例升高，耗竭型 CD8⁺T 細(xì)胞及 CD4⁺調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞比例降低，TIME 從 “冷腫瘤” 向 “熱腫瘤” 轉(zhuǎn)變。

體外共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，TACC3 敲除的肝癌細(xì)胞條件培養(yǎng)基（CM）可增強(qiáng) CD8⁺T 細(xì)胞的腫瘤殺傷能力，而 TACC3 過表達(dá)的 CM 則顯著抑制 CD8⁺T 細(xì)胞功能；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，中和 CD8⁺T 細(xì)胞可逆轉(zhuǎn) TACC3 敲除對腫瘤生長的抑制作用，表明 TACC3 通過 CD8⁺T 細(xì)胞依賴途徑促進(jìn)肝癌進(jìn)展。

（3）TACC3 通過 LARP1/PABPC1-ACSL4 軸重編程 PUFA 代謝，耗竭 TME 中的 DHA
靶向代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，TACC3 敲除后肝癌細(xì)胞內(nèi)及分泌到 TME 中的 PUFA（尤其是 n-3 PUFA，如 DHA）顯著積累；補(bǔ)充 DHA 可恢復(fù) CD8⁺T 細(xì)胞功能，逆轉(zhuǎn) TACC3 過表達(dá)導(dǎo)致的免疫抑制。

機(jī)制上，TACC3 通過與 RNA 結(jié)合蛋白 LARP1 和 PABPC1 相互作用，穩(wěn)定 ACSL4 mRNA（PUFA 代謝關(guān)鍵酶），促進(jìn) ACSL4 表達(dá)；ACSL4 進(jìn)一步加速 PUFA 分解，導(dǎo)致 TME 中 DHA 耗竭，最終抑制 CD8⁺T 細(xì)胞的線粒體功能及抗腫瘤活性。

（4）GalNAc-siTACC3 聯(lián)合 PD-1 抑制劑為肝癌免疫治療提供新策略
基于肝臟靶向特性，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā) GalNAc 偶聯(lián) siTACC3（GalNAc-siTACC3），其可通過肝細(xì)胞表面的去唾液酸糖蛋白受體（ASGR）精準(zhǔn)靶向肝癌細(xì)胞，高效沉默 TACC3。

動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，GalNAc-siTACC3 聯(lián)合 PD-1 抑制劑可顯著抑制腫瘤生長，延長小鼠生存期；同時顯著增加腫瘤中 CD8⁺T 細(xì)胞浸潤及 IFN-γ 分泌，減少 PD-1⁺耗竭型 CD8⁺T 細(xì)胞比例，展現(xiàn)出優(yōu)異的協(xié)同治療效果。

三、Absin 產(chǎn)品助力：abs9257 為腫瘤細(xì)胞消化提供關(guān)鍵支持
在這項(xiàng)復(fù)雜的機(jī)制研究中，腫瘤單細(xì)胞懸液的制備是后續(xù)流式細(xì)胞術(shù)、細(xì)胞共培養(yǎng)等實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)。研究團(tuán)隊(duì)在處理腫瘤組織時，使用了Absin 的 Hank's 溶液（貨號：abs9257） ，為腫瘤細(xì)胞的消化與活性維持提供了關(guān)鍵保障。
1、實(shí)驗(yàn)應(yīng)用場景：
用于肝癌原位模型及皮下模型腫瘤組織的單細(xì)胞懸液制備。

2、具體作用：
（1）作為消化緩沖液基底：研究中，abs9257 Hank's 溶液與膠原酶、DNase IV、透明質(zhì)酸酶 V 混合，構(gòu)成腫瘤組織消化液，可溫和分解腫瘤組織的細(xì)胞外基質(zhì)，獲得單細(xì)胞懸液，且能維持細(xì)胞滲透壓與 pH 穩(wěn)定，減少細(xì)胞損傷。
（2）保障后續(xù)實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)確性：通過 abs9257 制備的高活性單細(xì)胞懸液，可用于流式細(xì)胞術(shù)分析 CD8⁺T 細(xì)胞浸潤及功能狀態(tài)（如 IFN-γ、PD-1 表達(dá)），為驗(yàn)證 TACC3 對 TIME 的調(diào)控作用提供了可靠的樣本基礎(chǔ)。

本研究首次揭示了 TACC3-LARP1/PABPC1-ACSL4-PUFA 代謝軸在肝癌免疫治療耐藥中的核心作用，不僅為肝癌免疫治療耐藥機(jī)制提供了全新解釋，更開發(fā)了具有臨床轉(zhuǎn)化潛力的 GalNAc-siTACC3 靶向療法。Absin 作為生命科學(xué)百寶箱，其 abs9257 Hank's 溶液憑借優(yōu)異的性能，為研究中腫瘤單細(xì)胞制備實(shí)驗(yàn)提供了穩(wěn)定支持。

參考文獻(xiàn)：
Transforming acidic coiled-coil-containing protein 3-mediated lipid metabolism reprogramming impairs CD8+ T-cell cytotoxicity in hepatocellular carcinoma. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2025 Aug 28.

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