Treosulfan（Treosulphan）作為高效DNA交聯(lián)劑的作用機理及應用

Treosulfan（Treosulphan，NSC 39069，AbMole，M13635）是一種烷化劑 (alkylator)，可通過非酶促水解反應在生理環(huán)境中轉化為活性代謝產(chǎn)物，并展現(xiàn)出顯著的細胞增殖抑制效應，為多種腫瘤模型和造血干細胞移植研究提供了重要工具。Treosulfan的化學結構包含一個六碳糖醇骨架，其中四個羥基被甲基化修飾，C2位的羥基被巰基取代，且在C1和C4位分別連接硫酸酯基團。這種結構設計使其在中性pH條件下保持化學穩(wěn)定性，而在弱酸性環(huán)境中發(fā)生水解：先脫去硫酸酯基團生成中間產(chǎn)物單環(huán)氧乙烷衍生物（EBDM），進而自發(fā)環(huán)化形成具有親電性的雙環(huán)氧乙烷代謝物（DEB），上述活化過程無需酶催化。DEB作為Treosulfan（NSC 39069）的最終活性形式，可通過攻擊DNA分子中的親核位點（主要是鳥嘌呤N7位）形成鏈內和鏈間交聯(lián)，這種交聯(lián)可導致DNA雙螺旋結構扭曲，阻礙DNA聚合酶和拓撲異構酶的正常功能，最終引發(fā)S期細胞周期阻滯和凋亡通路的激活。與傳統(tǒng)氮芥類烷化劑相比，Treosulfan的雙環(huán)氧乙烷結構具有更高的DNA交聯(lián)效率，其IC₅₀值在多種腫瘤細胞系中達到微摩爾甚至納摩爾級別。

Treosulfan（Treosulphan，NSC 39069，AbMole，M13635）在造血干細胞移植領域，引起了廣泛的關注。Treosulfan可有效清除宿主造血細胞，而對非造血組織損傷較小。例如Treosulfan（CAS No.：299-75-2）在NOD/SCID小鼠模型中，預處理（1.5 g/kg/天，3天）可顯著提高CD34⁺細胞的移植成功率。除了血液瘤研究，Treosulfan（NSC 39069）還可用于其它腫瘤在細胞和動物層面上的研究，例如Treosulfan可聯(lián)合Fludarabine協(xié)同殺傷卵巢癌細胞系SKOV3和OVCAR4^[1]。Treosulfan在Ewing肉瘤A673細胞異種移植模型中，腹腔注射（150 mg/kg，每周2次）可使腫瘤體積縮小64%，同時下調ETS融合基因的表達^[2]。

參考文獻及鳴謝
[1] I. El-Serafi, I. Micallef Nilsson, A. Moter, et al., Impact of fludarabine and treosulfan on ovarian tumor cells and mesothelin chimeric antigen receptor T cells, Cancer immunology, immunotherapy : CII 73(9) (2024) 163.
[2] Sebastian Werner, Arnulfo Mendoza, Ralf A Hilger, et al., Preclinical studies of treosulfan demonstrate potent activity in Ewing’s sarcoma, 62(1) (2008) 19-31.