白細(xì)胞介素-10信號通路的分子機(jī)制與免疫調(diào)節(jié)功能

一、引言
免疫系統(tǒng)在抵御病原體與維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定過程中，依賴精細(xì)調(diào)控以避免過度炎癥及自身免疫損傷。白細(xì)胞介素-10（IL-10）作為一類具有強(qiáng)效免疫抑制功能的多效性細(xì)胞因子，在限制免疫應(yīng)答強(qiáng)度、維持免疫耐受及促進(jìn)組織修復(fù)中發(fā)揮核心作用。IL-10通過與其特異性受體復(fù)合物結(jié)合，激活以JAK-STAT3為軸心的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)，調(diào)控免疫細(xì)胞的分化、活化與效應(yīng)功能�；�于對IL-10信號通路的系統(tǒng)解析，人IL-10試劑盒（HICA）已成為免疫調(diào)節(jié)機(jī)制研究及炎癥相關(guān)疾病評估的重要檢測工具。

二、IL-10信號通路的分子組成
IL-10家族細(xì)胞因子：IL-10屬于Ⅱ類細(xì)胞因子家族，其成員包括IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-24及IL-26。IL-10作為家族原型成員，主要由活化的T細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生，是免疫系統(tǒng)中最具代表性的負(fù)調(diào)控細(xì)胞因子。

IL-10受體復(fù)合物：IL-10受體為異源二聚體跨膜蛋白，由IL-10R1與IL-10R2亞基構(gòu)成。IL-10R1為配體結(jié)合亞基，對IL-10具有高親和力，主要表達(dá)于免疫細(xì)胞表面；IL-10R2為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)亞基，廣泛表達(dá)于多種組織細(xì)胞。IL-10與IL-10R1結(jié)合后招募IL-10R2，形成功能性三元復(fù)合物，啟動胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

下游信號分子：JAK1及TYK2分別與IL-10R1及IL-10R2胞內(nèi)區(qū)結(jié)構(gòu)性關(guān)聯(lián)。受體復(fù)合物聚合誘導(dǎo)JAK激酶磷酸化激活，進(jìn)而催化受體胞內(nèi)域酪氨酸殘基磷酸化。STAT3是IL-10信號通路最主要的效應(yīng)分子，其通過SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合于磷酸化受體位點(diǎn)，繼而被JAK磷酸化。磷酸化STAT3形成同源二聚體，轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，識別靶基因啟動子區(qū)的γ-激活序列（GAS），調(diào)控免疫抑制相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄。此外，IL-10亦可激活PI3K-AKT及MAPK信號軸，參與細(xì)胞存活與代謝調(diào)節(jié)。

三、IL-10信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程與調(diào)控機(jī)制
受體激活與STAT3磷酸化：IL-10與IL-10R1結(jié)合誘導(dǎo)受體亞基寡聚化，使JAK1與TYK2空間鄰近并發(fā)生反式磷酸化活化�；罨疛AK激酶催化IL-10R1胞內(nèi)區(qū)酪氨酸殘基磷酸化，形成STAT3對接位點(diǎn)。STAT3募集至受體復(fù)合物后其酪氨酸705位點(diǎn)被磷酸化，構(gòu)象激活并與受體解離。磷酸化STAT3形成同源二聚體，通過核孔復(fù)合物主動轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞核，與靶基因調(diào)控區(qū)GAS基序結(jié)合，啟動SOCS3、抗炎介質(zhì)及組織修復(fù)相關(guān)分子的轉(zhuǎn)錄。

信號負(fù)向調(diào)控：IL-10信號通路受多層次負(fù)反饋機(jī)制精密控制。STAT3活化后直接誘導(dǎo)SOCS3基因轉(zhuǎn)錄；新合成的SOCS3蛋白通過其SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合JAK激酶或受體復(fù)合物，抑制JAK催化活性，同時可通過泛素化途徑促進(jìn)信號復(fù)合物降解。蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP-1、SHP-2）可使JAK及STAT3磷酸化位點(diǎn)去磷酸化，直接終止信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。此外，IL-10R復(fù)合物可通過內(nèi)吞作用進(jìn)入胞內(nèi)并經(jīng)溶酶體途徑降解，降低細(xì)胞表面受體密度。上述信號調(diào)控節(jié)點(diǎn)的表達(dá)水平與磷酸化狀態(tài)可借助人IL-10試劑盒（HICA）聯(lián)合磷酸化蛋白檢測技術(shù)實(shí)現(xiàn)定量評估。

四、IL-10信號通路與疾病關(guān)聯(lián)
自身免疫與炎癥性疾病：IL-10信號功能缺陷是多種自身免疫病的重要發(fā)病機(jī)制。炎癥性腸病患者腸黏膜組織IL-10表達(dá)顯著降低，單核巨噬細(xì)胞對IL-10抑制信號反應(yīng)性減弱，導(dǎo)致促炎因子持續(xù)釋放及屏障破壞。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等亦存在IL-10表達(dá)異常。對循環(huán)及局部IL-10水平的動態(tài)監(jiān)測可為疾病活動度評估提供參考，人IL-10試劑盒（HICA）在此類應(yīng)用中發(fā)揮重要作用。

感染性疾病：IL-10在感染免疫中呈現(xiàn)雙重作用。適量IL-10可限制過度炎癥反應(yīng)，減輕免疫病理損傷；而某些慢性病毒感染及胞內(nèi)細(xì)菌感染中，病原體可誘導(dǎo)宿主IL-10高表達(dá)，抑制效應(yīng)免疫應(yīng)答以實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。敗血癥早期IL-10代償性升高，其持續(xù)高水平常提示免疫麻痹狀態(tài)及不良預(yù)后。

腫瘤：IL-10在腫瘤微環(huán)境中的功能具有復(fù)雜性。一方面，IL-10可抑制腫瘤浸潤性T細(xì)胞及NK細(xì)胞活性，抑制樹突狀細(xì)胞成熟，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸；另一方面，其抗炎作用可減輕慢性炎癥驅(qū)動的促癌效應(yīng)。腫瘤局部及循環(huán)中IL-10水平與多種實(shí)體瘤及血液系統(tǒng)腫瘤的進(jìn)展及預(yù)后相關(guān)。

白細(xì)胞介素-10信號通路的分子機(jī)制與免疫調(diào)節(jié)功能-南京優(yōu)愛(UA BIO), 重組蛋白專家