小鼠肝膽管類器官構(gòu)建試劑助力RG7388通過靶向p53抑制SFTSV復(fù)制
研究背景：SFTSV的威脅與抗病毒研究需求
嚴(yán)重發(fā)熱伴血小板減少綜合征病毒（SFTSV）是一種新興布尼亞病毒，可引起嚴(yán)重的發(fā)熱伴血小板減少綜合征（SFTS），且呈現(xiàn)全球傳播趨勢，對人類健康構(gòu)成重大威脅。然而，SFTSV的致病機制尚未完全明確，缺乏有效的抗病毒藥物。
研究思路：從“現(xiàn)象矛盾”到“機制突破”的邏輯鏈
核心研究成果：三大突破推動抗病毒研究
Absin助力科研：從工具到解決方案
本研究的突破不僅揭示了SFTSV的致病機制，更展示了類器官模型在抗病毒研究中的重要價值。Absin作為生命科學(xué)百寶箱，始終致力于為科研工作者提供高質(zhì)量的實驗試劑與服務(wù)——從類器官構(gòu)建、細(xì)胞生物學(xué)檢測到分子機制研究，Absin的產(chǎn)品覆蓋研究全流程，助力更多像“RG7388抗SFTSV”這樣的突破性成果誕生。
文中使用產(chǎn)品 更多類器官培養(yǎng)試劑盒
嚴(yán)重發(fā)熱伴血小板減少綜合征病毒（SFTSV）是一種新興布尼亞病毒，可引起嚴(yán)重的發(fā)熱伴血小板減少綜合征（SFTS），且呈現(xiàn)全球傳播趨勢，對人類健康構(gòu)成重大威脅。然而，SFTSV的致病機制尚未完全明確，缺乏有效的抗病毒藥物。
近期，天津大學(xué)等團隊在《Science Bulletin》發(fā)表研究論文，揭示了SFTSV抑制宿主凋亡的關(guān)鍵機制，并證實MDM2抑制劑RG7388可通過靶向p53-Apaf-1軸抑制SFTSV復(fù)制。其中，Absin 的小鼠肝膽管類器官構(gòu)建試劑為該研究的體外模型驗證提供了核心支持。
文獻標(biāo)題：RG7388 inhibits SFTSV replication by suppressing MDM2-mediated p53 degradation and preventing apoptosome disruption
發(fā)表期刊：Science Bulletin（IF 21.1）
DOI：https://doi.org/10.1016/j.jtho.2025.02.029
核心試劑：小鼠肝類器官培養(yǎng)基、基質(zhì)膠
1. 初始矛盾：SFTSV誘導(dǎo)線粒體損傷卻不激活凋亡
研究團隊首先觀察到一個關(guān)鍵現(xiàn)象：SFTSV感染會導(dǎo)致宿主細(xì)胞線粒體損傷（如活性氧ROS積累、膜電位丟失），但并未引發(fā)典型的細(xì)胞凋亡（無明顯細(xì)胞病變CPE、無胱天蛋白酶Caspase激活）。這一矛盾提示SFTSV可能通過特定機制“阻斷”凋亡信號通路，為病毒復(fù)制創(chuàng)造有利環(huán)境。
為解析SFTSV的“抗凋亡”機制，團隊通過蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和泛素化組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)SFTSV感染后宿主p53信號通路顯著下調(diào)。p53是關(guān)鍵的抑癌基因，也是凋亡調(diào)控的核心分子，可通過轉(zhuǎn)錄激活下游靶基因（如Apaf-1）啟動凋亡。進一步驗證顯示，SFTSV以時間和感染復(fù)數(shù)（MOI）依賴的方式降低p53蛋白水平。
3. 深入驗證：MDM2介導(dǎo)的p53泛素化降解
通過泛素化實驗和突變體驗證，團隊發(fā)現(xiàn)SFTSV通過MDM2（p53的E3泛素連接酶）介導(dǎo)p53的K48位泛素化降解，且p53的K351位點是關(guān)鍵靶標(biāo)。敲低MDM2后，SFTSV對p53的降解能力顯著減弱，同時病毒復(fù)制被抑制，證實MDM2-p53軸是SFTSV的關(guān)鍵作用靶點。
p53可通過轉(zhuǎn)錄激活A(yù)paf-1（凋亡小體的核心組分）啟動Caspase級聯(lián)反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，SFTSV不僅降解p53，還抑制p53對Apaf-1的轉(zhuǎn)錄激活，阻斷凋亡小體組裝。敲低Apaf-1可顯著降低SFTSV感染后的凋亡水平，進一步證實Apaf-1是p53下游的關(guān)鍵效應(yīng)分子。
RG7388（idasanutlin）是一種MDM2抑制劑，可阻斷MDM2與p53的相互作用。研究顯示，RG7388可顯著恢復(fù)SFTSV感染細(xì)胞中p53和Apaf-1的水平，激活凋亡并抑制病毒復(fù)制。為模擬體內(nèi)環(huán)境，團隊還構(gòu)建了小鼠肝膽管和小腸類器官模型，驗證RG7388的抗病毒效果——這一步正是基于Absin的類器官構(gòu)建試劑實現(xiàn)的。
Absin產(chǎn)品助力：小鼠肝膽管類器官模型的關(guān)鍵構(gòu)建
研究團隊首先觀察到一個關(guān)鍵現(xiàn)象：SFTSV感染會導(dǎo)致宿主細(xì)胞線粒體損傷（如活性氧ROS積累、膜電位丟失），但并未引發(fā)典型的細(xì)胞凋亡（無明顯細(xì)胞病變CPE、無胱天蛋白酶Caspase激活）。這一矛盾提示SFTSV可能通過特定機制“阻斷”凋亡信號通路，為病毒復(fù)制創(chuàng)造有利環(huán)境。
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左：SFTSV感染導(dǎo)致HeLa細(xì)胞ROS積累（Fig.S1a）；右：SFTSV感染后HeLa細(xì)胞無明顯CPE
2. 機制探索：組學(xué)篩選鎖定p53通路為解析SFTSV的“抗凋亡”機制，團隊通過蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和泛素化組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)SFTSV感染后宿主p53信號通路顯著下調(diào)。p53是關(guān)鍵的抑癌基因，也是凋亡調(diào)控的核心分子，可通過轉(zhuǎn)錄激活下游靶基因（如Apaf-1）啟動凋亡。進一步驗證顯示，SFTSV以時間和感染復(fù)數(shù)（MOI）依賴的方式降低p53蛋白水平。
3. 深入驗證：MDM2介導(dǎo)的p53泛素化降解
通過泛素化實驗和突變體驗證，團隊發(fā)現(xiàn)SFTSV通過MDM2（p53的E3泛素連接酶）介導(dǎo)p53的K48位泛素化降解，且p53的K351位點是關(guān)鍵靶標(biāo)。敲低MDM2后，SFTSV對p53的降解能力顯著減弱，同時病毒復(fù)制被抑制，證實MDM2-p53軸是SFTSV的關(guān)鍵作用靶點。
p53可通過轉(zhuǎn)錄激活A(yù)paf-1（凋亡小體的核心組分）啟動Caspase級聯(lián)反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，SFTSV不僅降解p53，還抑制p53對Apaf-1的轉(zhuǎn)錄激活，阻斷凋亡小體組裝。敲低Apaf-1可顯著降低SFTSV感染后的凋亡水平，進一步證實Apaf-1是p53下游的關(guān)鍵效應(yīng)分子。
RG7388（idasanutlin）是一種MDM2抑制劑，可阻斷MDM2與p53的相互作用。研究顯示，RG7388可顯著恢復(fù)SFTSV感染細(xì)胞中p53和Apaf-1的水平，激活凋亡并抑制病毒復(fù)制。為模擬體內(nèi)環(huán)境，團隊還構(gòu)建了小鼠肝膽管和小腸類器官模型，驗證RG7388的抗病毒效果——這一步正是基于Absin的類器官構(gòu)建試劑實現(xiàn)的。
1. 產(chǎn)品在研究中的核心作用：構(gòu)建體外生理相關(guān)模型
SFTSV主要感染肝臟、小腸等器官，傳統(tǒng)細(xì)胞系（如HeLa、VERO）難以模擬體內(nèi)器官的生理結(jié)構(gòu)和細(xì)胞組成。為驗證RG7388的體內(nèi)相關(guān)性，研究團隊需要構(gòu)建與體內(nèi)器官結(jié)構(gòu)相似的類器官模型——Absin的小鼠肝膽管類器官構(gòu)建試劑為這一需求提供了關(guān)鍵支持：
2. 產(chǎn)品價值：提升研究的體內(nèi)相關(guān)性與轉(zhuǎn)化潛力
類器官模型相比傳統(tǒng)細(xì)胞系更接近體內(nèi)生理環(huán)境，能夠更準(zhǔn)確地反映藥物的體內(nèi)效果。通過Absin類器官構(gòu)建試劑獲得的小鼠肝膽管類器官：
小鼠肝膽管類器官感染SFTSV后，p53和Apaf-1蛋白水平顯著降低，證實該機制在類器官模型中保守存在
SFTSV主要感染肝臟、小腸等器官，傳統(tǒng)細(xì)胞系（如HeLa、VERO）難以模擬體內(nèi)器官的生理結(jié)構(gòu)和細(xì)胞組成。為驗證RG7388的體內(nèi)相關(guān)性，研究團隊需要構(gòu)建與體內(nèi)器官結(jié)構(gòu)相似的類器官模型——Absin的小鼠肝膽管類器官構(gòu)建試劑為這一需求提供了關(guān)鍵支持：
- 提供標(biāo)準(zhǔn)化的類器官構(gòu)建方案，確保從小鼠肝臟分離的膽管細(xì)胞高效形成具有生理結(jié)構(gòu)的類器官；
- 支持類器官的長期培養(yǎng)和感染實驗，實現(xiàn)SFTSV在類器官中的穩(wěn)定感染；
- 助力RG7388的體外藥效驗證，明確藥物對類器官形態(tài)和病毒復(fù)制的影響。
Absin試劑構(gòu)建的小鼠肝膽管類器官生長形態(tài)
RG7388處理后，SFTSV感染的類器官形態(tài)恢復(fù)，病毒載量降低
類器官模型相比傳統(tǒng)細(xì)胞系更接近體內(nèi)生理環(huán)境，能夠更準(zhǔn)確地反映藥物的體內(nèi)效果。通過Absin類器官構(gòu)建試劑獲得的小鼠肝膽管類器官：
- 驗證了RG7388在器官水平的抗病毒活性，為后續(xù)體內(nèi)實驗提供了可靠依據(jù)；
- 證實SFTSV對p53-Apaf-1軸的抑制作用在類器官中同樣存在，排除了細(xì)胞系特異性的干擾；
- 為其他病毒（如肝炎病毒、腸道病毒）的器官特異性感染研究提供了可復(fù)用的模型方案。
小鼠肝膽管類器官感染SFTSV后，p53和Apaf-1蛋白水平顯著降低，證實該機制在類器官模型中保守存在
核心研究成果：三大突破推動抗病毒研究
1. 揭示SFTSV的全新致病機制
首次證實SFTSV通過MDM2介導(dǎo)的p53泛素化降解，以及抑制p53-Apaf-1軸阻斷凋亡小體組裝，為病毒復(fù)制創(chuàng)造“免疫逃逸”環(huán)境，填補了SFTSV抗凋亡機制的研究空白。
2. 證實RG7388的抗SFTSV潛力
RG7388作為已進入臨床試驗的MDM2抑制劑，在細(xì)胞和類器官模型中均能有效恢復(fù)p53功能，抑制SFTSV復(fù)制，為SFTSV感染的臨床治療提供了潛在候選藥物。
3. 建立類器官抗病毒研究模型
基于Absin類器官構(gòu)建試劑，成功建立小鼠肝膽管和小腸類器官感染模型，為病毒的器官特異性感染研究和藥物篩選提供了更貼近體內(nèi)的實驗平臺。
首次證實SFTSV通過MDM2介導(dǎo)的p53泛素化降解，以及抑制p53-Apaf-1軸阻斷凋亡小體組裝，為病毒復(fù)制創(chuàng)造“免疫逃逸”環(huán)境，填補了SFTSV抗凋亡機制的研究空白。
2. 證實RG7388的抗SFTSV潛力
RG7388作為已進入臨床試驗的MDM2抑制劑，在細(xì)胞和類器官模型中均能有效恢復(fù)p53功能，抑制SFTSV復(fù)制，為SFTSV感染的臨床治療提供了潛在候選藥物。
3. 建立類器官抗病毒研究模型
基于Absin類器官構(gòu)建試劑，成功建立小鼠肝膽管和小腸類器官感染模型，為病毒的器官特異性感染研究和藥物篩選提供了更貼近體內(nèi)的實驗平臺。
Absin助力科研：從工具到解決方案
本研究的突破不僅揭示了SFTSV的致病機制，更展示了類器官模型在抗病毒研究中的重要價值。Absin作為生命科學(xué)百寶箱，始終致力于為科研工作者提供高質(zhì)量的實驗試劑與服務(wù)——從類器官構(gòu)建、細(xì)胞生物學(xué)檢測到分子機制研究，Absin的產(chǎn)品覆蓋研究全流程，助力更多像“RG7388抗SFTSV”這樣的突破性成果誕生。
文中使用產(chǎn)品 更多類器官培養(yǎng)試劑盒
| 分類 | 貨號 | 品名 | 規(guī)格 |
|---|---|---|---|
| 肝 | abs9544 | Organotial人正常肝類器官培養(yǎng)試劑盒 | 1kit |
| abs9786 | Organotial人肝膽管癌類器官培養(yǎng)試劑盒 | 1kit | |
| abs9516 | Organotial小鼠正常肝類器官培養(yǎng)試劑盒 | 1kit | |
| abs9552 | Organotial小鼠肝癌類器官培養(yǎng)試劑盒 | 1kit | |
| abs9779 | Organotial豬正常肝類器官培養(yǎng)基試劑盒 | 1kit | |
| 腸 | abs9545 | Organotial人正常腸類器官培養(yǎng)試劑盒 | 1kit |
| abs9445 | Organotial人腸癌類器官培養(yǎng)試劑盒 | 1kit | |
| abs9514 | Organotial小鼠正常小腸類器官培養(yǎng)試劑盒 | 1kit | |
| abs9985 | Organotial小鼠正常結(jié)腸類器官培養(yǎng)試劑盒 | 1kit | |
| abs9548 | Organotial小鼠腸癌類器官培養(yǎng)試劑盒 | 1kit | |
| abs9757 | Organotial Balb/C小鼠正常小腸類器官培養(yǎng)試劑盒 | 1kit | |
| abs9758 | Organotial Balb/C小鼠正常結(jié)腸類器官培養(yǎng)試劑盒 | 1kit | |
| abs9762 | Organotial大鼠正常小腸類器官培養(yǎng)試劑盒 | 1kit | |
| abs9763 | Organotial大鼠正常結(jié)腸類器官培養(yǎng)試劑盒 | 1kit | |
| abs9760 | Organotial大鼠胎鼠正常小腸類器官培養(yǎng)試劑盒 | 1kit | |
| abs9761 | Organotial大鼠胎鼠正常結(jié)腸類器官培養(yǎng)試劑盒 | 1kit | |
| abs9889 | Organotial豬正常腸類器官培養(yǎng)試劑盒 | 1kit | |
| 腸 | abs9911 | Organotial牛正常腸類器官培養(yǎng)試劑盒 | 1kit |
| abs90066 | Organotial雞小腸類器官培養(yǎng)基試劑盒 | 1kit | |
| 緩沖液 | abs9731 | 類器官原代培養(yǎng)緩沖液 | 100ml/500ml |
| 輔助耗材 | abs7307 | 100um細(xì)胞篩網(wǎng)（160目，黃色） | 100個/箱 |
【免責(zé)聲明】本文內(nèi)容基于《Science Bulletin》（DOI: 10.1016/j.jtho.2025.02.029）原文獻，由 AI 解讀整理；文中涉及的原文獻圖片、數(shù)據(jù)等知識產(chǎn)權(quán)歸原期刊及研究團隊所有。若存在侵權(quán)情形，敬請及時聯(lián)系我方刪除，我方將積極配合處理。
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