SR-717作為cGAMP模擬物的非核苷酸STING激動(dòng)劑的機(jī)制及其科研應(yīng)用

SR-717（AbMole，M9923）是一種非核苷酸類小分子STING激動(dòng)劑，它作為環(huán)鳥苷酸-腺苷酸（cGAMP）的模擬物，誘導(dǎo)STING蛋白形成“閉合”構(gòu)象，從而激活下游信號(hào)通路[1]。在分子水平上，SR-717（ CAS No.：2375421-09-1）顯著增強(qiáng)了STING通路的磷酸化，包括TANK結(jié)合激酶1（TBK1）、干擾素調(diào)節(jié)因子3（IRF3）和STAT3的磷酸化，并促進(jìn)干擾素-β（IFN-β）的表達(dá)[2]。

在細(xì)胞模型中，SR-717 能夠抑制MOD-EK細(xì)胞的凋亡，提高細(xì)胞存活率，其作用機(jī)制與STING-IL-6信號(hào)通路的激活密切相關(guān)[3]。SR-717在人類外周血單核細(xì)胞中促進(jìn)樹突狀細(xì)胞（DCs）的成熟，并增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞的活化[1]。此外，SR-717還具有抗輻射活性，例如在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，C57BL/6小鼠模型顯示SR-717通過腹腔給藥顯著提高了受輻射個(gè)體的存活率，減輕了體重下降和腸道隱窩細(xì)胞損失。其輻射保護(hù)作用與TLR2介導(dǎo)的STING-IL-6信號(hào)通路激活相關(guān)，TLR2基因缺失會(huì)逆轉(zhuǎn)SR-717的保護(hù)效果[3]。在腫瘤模型中，SR-717（AbMole，M9923）通過促進(jìn)免疫細(xì)胞（如CD8+ T細(xì)胞和NK細(xì)胞）的浸潤(rùn)與活化，抑制了多種腫瘤的生長(zhǎng)[4]。
 
范例詳解
Chemical Engineering Journal. Volume 505. 159704
重慶醫(yī)科大學(xué)在上述文章中使用了AbMole的SR-717（AbMole，M9923）。研究人員開發(fā)了負(fù)載CaCO3的金屬-有機(jī)框架（MOFs），包含Mn2+、缺氧激活前藥班諾蒽醌（Banoxantrone，AQ4N）和干擾素基因刺激因子（STING）激動(dòng)劑SR-717。

MOFs可在腫瘤微環(huán)境中有效積累并釋放藥物，利用高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）治療后導(dǎo)致的缺氧條件激活A(yù)Q4N分子，誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，增強(qiáng)腫瘤免疫原性；Mn2+增強(qiáng)SR-717活性，協(xié)同放大STING激活，促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)；CaCO3消耗腫瘤微環(huán)境中的乳酸，重塑免疫微環(huán)境。實(shí)驗(yàn)表明，MOFs增強(qiáng)了HIFU術(shù)后抗腫瘤免疫反應(yīng)，顯著抑制小鼠體內(nèi)腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

參考文獻(xiàn)
[1] Chin, E. N.; Yu, C.; Vartabedian, V. F.; et al. Antitumor activity of a systemic STING-activating non-nucleotide cGAMP mimetic. Science (New York, N.Y.) 2020, 369 (6506), 993-999.
[2] Shen, C.; Xu, P.; Zhang, C.; et al. Structure-Activity Relationship Study of 1H-Pyrrole-3-carbonitrile Derivatives as STING Receptor Agonists. ACS medicinal chemistry letters 2023, 14 (8), 1079-1087.
[3] Fang, D.; Duan, W.; Zhai, X.; et al. SR-717, a Non-Nucleotide STING Agonist, Displayed Anti-Radiation Activity in a IL-6 Dependent Manner. FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology 2025, 39 (11), e70644.
[4] Wang, H.; Liu, Z.; Fang, Y.; et al. Spatiotemporal release of non-nucleotide STING agonist and AKT inhibitor from implantable 3D-printed scaffold for amplified cancer immunotherapy. Biomaterials 2024, 311, 122645.
[5] Zhou, Y.; Huang, X.; Wu, D.; et al. HIFU postoperative hypoxia enables metal-organic frameworks amplifying banoxantrone and STING activation for enhanced immunotherapy. Chemical Engineering Journal 2025, 505, 159704.