基于趨化因子CCL21與細胞因子IL-7協(xié)同作用的CAR-T細胞實體瘤治療策略
第一代（傳統(tǒng)）CAR-T細胞在治療B細胞白血病及淋巴瘤中已證實具有顯著抗腫瘤活性，但其在實體瘤治療中的應用仍面臨多重挑戰(zhàn)，包括CAR-T細胞向腫瘤組織浸潤不足、在腫瘤微環(huán)境中持久性較差以及腫瘤抗原異質性等限制性因素。
2018年3月發(fā)表于《Nature Biotechnology》的一項研究報道，通過在CAR-T細胞中共表達白細胞介素-7（IL-7）與趨化因子CCL19，構建了“7×19 CAR-T細胞”。該修飾型CAR-T細胞在多種實體瘤小鼠模型中表現(xiàn)出顯著療效，對常規(guī)CAR-T難以控制的實體瘤可實現(xiàn)完全清除并有效預防復發(fā)。其中，CCL19能夠募集外周T細胞及樹突狀細胞向腫瘤組織聚集，增強免疫細胞浸潤；而IL-7則可促進T細胞增殖并維持其穩(wěn)態(tài)與長期存活。趨化因子作為關鍵的免疫信號分子，具有引導白細胞從血管逸出、調控其在組織內定向遷移與微環(huán)境歸巢的功能。上述研究提示，細胞因子與趨化因子的協(xié)同應用可能成為克服實體瘤治療障礙的有效策略，但不同組合的療效差異仍需系統(tǒng)探索。
作為趨化因子受體7（CCR7）的另一重要配體，CCL21與CCL19在結構及功能上既有關聯(lián)又有區(qū)別。CCL21主要在高內皮微靜脈內皮細胞及次級淋巴器官T細胞區(qū)的基質細胞中組成性表達，能高效趨化初始T細胞與樹突狀細胞等抗原提呈細胞。結構上，CCL21在C端延伸出32個氨基酸，該結構域可能賦予其獨特的分子互作能力。此外，CCL21還可通過結合CXCR3受體，獨立于白細胞招募功能而直接抑制腫瘤生長。
在免疫調控層面，CCL21/CCR7信號軸對協(xié)調成熟樹突狀細胞與初始T細胞的相互作用至關重要，在啟動針對腫瘤抗原的特異性T細胞免疫中具有核心地位。近年研究表明，腫瘤局部表達CCL21可顯著促進樹突狀細胞與CD8⁺ T細胞的浸潤，并在黑色素瘤、肺癌及結腸癌等多種動物模型中誘導免疫介導的腫瘤抑制效應�；谄浠瘜W趨化特性，CCL21已被納入樹突狀細胞疫苗的設計策略中。
值得注意的是，在前期7×19 CAR-T細胞研究中，環(huán)磷酰胺預處理雖可增強其抗腫瘤效果，但部分患者難以耐受此類強化療方案。研究表明，在不進行清淋預處理的情況下，宿主T細胞浸潤及瘤內T細胞-樹突狀細胞互作可增強CAR-T細胞的療效。進一步實驗證據(jù)顯示，CCL21介導的抗腫瘤作用具有淋巴細胞依賴性：在免疫功能健全的小鼠中，瘤內注射CCL21可誘導腫瘤消退，而在免疫缺陷模型中則無此效應。CCL21或CCR7缺失的小鼠均存在淋巴細胞歸巢及淋巴結結構異常，進一步印證了該趨化因子在系統(tǒng)免疫調控中的關鍵作用。
因此，CCL21不僅可促進免疫細胞向腫瘤部位的趨化浸潤，還能在與內源性免疫系統(tǒng)協(xié)同的基礎上增強抗腫瘤應答，這為發(fā)展新型裝甲化CAR-T細胞提供了理論依據(jù)。
三、靶向CLDN18.2的7×21 CAR-T細胞構建與研發(fā)進展為提升CAR-T細胞在實體瘤治療中的增殖能力與腫瘤歸巢效率，研究團隊構建了共表達IL-7與CCL21、并以CLDN18.2為靶點的裝甲化CAR-T細胞，即7×21 CAR-T細胞。
Claudin18.2（CLDN18.2）是一種胃特異性膜蛋白，在部分胃癌、胰腺癌等實體瘤中異常高表達，被認為是重要的治療靶點�？茲锎饲伴_發(fā)的人源化單鏈可變區(qū)片段（scFv）hu8E5-2I可特異性識別人與小鼠的CLDN18.2�；谠摪悬c，該公司研發(fā)了人源化抗CLDN18.2自體CAR-T細胞注射液（CT041），并于2020年5月獲得美國FDA的臨床試驗許可，用于治療CLDN18.2陽性晚期胃腺癌/食管胃結合部腺癌及胰腺癌，成為該靶點領域全球首個進入臨床研究的CAR-T療法。該產品也已向中國國家藥監(jiān)局提交臨床試驗申請，標志著其轉化研究進入新階段。
四、IL-7與CCL21共表達CAR-T細胞在實體瘤模型中的療效優(yōu)勢
根據(jù)《Clinical Cancer Research》發(fā)表的研究結果，共表達IL-7與CCL21的CAR-T細胞（7×21 CAR-T）在多種實體瘤模型中展現(xiàn)出顯著的治療優(yōu)勢。其中，IL-7能夠有效促進CAR-T細胞的增殖并延長其存活時間，而CCL21則介導淋巴細胞及樹突狀細胞（DC）向腫瘤部位的定向聚集。相較于傳統(tǒng)第二代CAR-T細胞，7×21 CAR-T細胞表現(xiàn)出更強的體外增殖能力與趨化活性，并在小鼠實體瘤模型中實現(xiàn)了更優(yōu)的治療效果，且該療效不依賴于清淋化療預處理的支持。
研究進一步在三種免疫健全小鼠的腫瘤模型中驗證了7×21 CAR-T細胞的抗腫瘤效能。結果顯示，在不聯(lián)合清淋化療預處理的條件下，7×21 CAR-T細胞仍能高效抑制腫瘤生長，其療效不僅顯著優(yōu)于常規(guī)二代CAR-T細胞，亦明顯優(yōu)于共表達IL-7與CCL19的7×19 CAR-T細胞。這些數(shù)據(jù)表明，7×21 CAR-T細胞通過協(xié)同增強CAR-T細胞自身功能與重塑腫瘤免疫微環(huán)境，為實體瘤的免疫治療提供了具有潛力的新策略。
五、7×21 CAR-T細胞在抗原異質性腫瘤模型中的療效與機制
令人矚目的是，在模擬臨床抗原異質性的腫瘤模型中（即腫瘤組織中CLDN18.2陽性與陰性細胞各占一半），僅7×21 CAR-T細胞表現(xiàn)出顯著的腫瘤生長抑制能力，并可實現(xiàn)部分動物的腫瘤完全清除。該結果表明，7×21 CAR-T細胞具有克服實體瘤抗原異質性這一關鍵治療瓶頸的潛力。
機制研究進一步揭示，7×21 CAR-T細胞能夠顯著促進CAR-T細胞及樹突狀細胞（DC）在腫瘤組織中的浸潤，同時有效抑制腫瘤新生血管形成。這些作用共同增強了腫瘤微環(huán)境中的免疫應答，并改善了治療性細胞在瘤內的存活與功能。
綜上所述，共表達IL-7與CCL21可顯著提升CAR-T細胞的抗腫瘤活性，尤其在應對實體瘤抗原異質性及避免清淋化療依賴性方面顯示出獨特優(yōu)勢。因此，7×21 CAR-T細胞代表一種具有良好前景的實體瘤免疫治療新策略，值得進一步開展臨床轉化研究。
綜上所述，共表達IL-7與CCL21的CAR-T細胞通過協(xié)同增強CAR-T細胞自身增殖存活、促進免疫細胞腫瘤浸潤、抑制血管新生以及克服抗原異質性等多重機制，展現(xiàn)出顯著的抗實體瘤潛力。該策略不僅減少了對清淋化療預處理的依賴，也為應對實體瘤微環(huán)境抑制及抗原丟失提供了新思路。7×21 CAR-T細胞代表一種具有良好轉化前景的實體瘤免疫治療新方向，其臨床療效與安全性值得進一步通過臨床試驗予以驗證。未來研究可繼續(xù)探索不同細胞因子與趨化因子的組合效應，以不斷優(yōu)化CAR-T細胞在實體瘤治療中的應用策略。
七、CCL21趨化因子檢測服務哪個品牌提供？
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| 貨號 | Panel名稱 | 種屬 | 檢測指標 |
| LXLBH40-1 | 人趨化因子/細胞因子-40因子Panel | Human | 6Ckine/CCL21,BCA-1/CXCL13,CTACK/CCL27,ENA-78/CXCL5,Eotaxin/CCL11,Eotaxin-2/CCL24,Eotaxin-3/CCL26,Fractalkine/CX3CL1,GCP-2/CXCL6,GM-CSF,GRO-α (Gro-a/KC/CXCL1),Gro-β/CXCL2,I-309/CCL1,IFN-γ,IL-1β,IL-2,IL-4,IL-6,IL-8/CXCL8,IL-10,IL-16,IP-10/CXCL10,I-TAC/CXCL11,MCP-1/CCL2,MCP-2/CCL8,MCP-3/CCL7,MCP-4/CCL13,MDC/CCL22,MIF,MIG/CXCL9,MIP-1α/CCL3,MIP-1δ/CCL15,MIP-3α/CCL20,MIP-3β/CCL19,MPIF-1/CCL23,SCYB16/CXCL16,SDF-1α+β/CXCL12,TARC/CCL17,TECK/CCL25,TNF-α |
| LXAH031-1 | 人趨化因子抗體芯片Panel(31因子) | Human | IL-16,CXCL11/I-TAC,CCL22/MDC,CX3CL1/Fractalkine,CCL17/TARC,CCL5/RANTES,CXCL5/ENA-78,CCL26/Eotaxin-3,XCL1/Lymphotactin,CXCL4/PF4,CCL18/PARC,CXCL16,CCL28,CCL14/HCC-1/HCC-3,CXCL7/NAP-2,Chemerin,CCL21/6Ckine,Midkine,CXCL9/MIG,CCL1/I-309,CXCL8/IL-8,CCL2/MCP-1,CCL3/CCL4 (MIP-1 alpha/MIP-1 beta),CXCL10/IP-10,CCL7/MCP-3,CXCL12/SDF-1,CCL15/MIP-1 delta/LKN-1,CXCL1/GRO alpha,CXCL17/VCC-1,CCL19/MIP-3 beta,CCL20/MIP-3 alpha |
| LXRLBH40-1 | 人趨化因子/細胞因子-40因子Panel | Human | GM-CSF,IFN-γ,IL-10,IL-16,IL-2,IL-4,IL-6,IL-8/CXCL8,MIF,SCYB16/CXCL16,TNF-α,MIP-1δ/CCL15,6Ckine/CCL21,BCA-1/CXCL13,CTACK/CCL27,ENA-78/CXCL5,Eotaxin/CCL11,Eotaxin-2/CCL24,Eotaxin-3/CCL26,Fractalkine/CX3CL1,GCP-2/CXCL6,GRO-α (Gro-a/KC/CXCL1),Gro-β/CXCL2,I-309/CCL1,IL-1β,IP-10/CXCL10,I-TAC/CXCL11,MCP-1/CCL2,MCP-2/CCL8,MCP-3/CCL7,MCP-4/CCL13,MDC/CCL22,MIG/CXCL9,MIP-1α/CCL3,MIP-3α/CCL20,MIP-3β/CCL19,MPIF-1/CCL23,SDF-1α+β/CXCL12,TARC/CCL17,TECK/CCL25 |
樂備實（上海優(yōu)寧維生物科技股份有限公司旗下全資子公司），是國內專注于提供高質量蛋白檢測以及組學分析服務的實驗服務專家，自2018年成立以來，樂備實不斷尋求突破，公司的服務技術平臺已擴展到單細胞測序、空間多組學、流式檢測、超敏電化學發(fā)光、Luminex多因子檢測、抗體芯片、PCR Array、ELISA、Elispot、PLA蛋白互作、多色免疫組化、DSP空間多組學等30多個，建立起了一套涵蓋基因、蛋白、細胞以及組織水平實驗的完整檢測體系。
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