戊二酰亞胺化學(xué)重塑CRBN靶向降解新突破

一場靶向降解的化學(xué)革命正在發(fā)生

在腫瘤、自身免疫病、神經(jīng)退行性疾病等領(lǐng)域，高達80%的疾病相關(guān)蛋白因缺乏典型活性口袋，長期被視為“不可成藥”靶點。而靶向蛋白質(zhì)降解技術(shù)的崛起，正以前所未有的方式打破這一僵局。其中，以Cereblon為引擎的降解策略，已成為當(dāng)前臨床進展最快、最具潛力的方向之一。

近日，Bristol Myers Squibb（BMS）團隊在《RSC Medicinal Chemistry》發(fā)表重磅綜述，系統(tǒng)總結(jié)了戊二酰亞胺化學(xué)在CRBN介導(dǎo)的TPD領(lǐng)域的最新合成突破，為靶向蛋白降解領(lǐng)域的藥物化學(xué)研究提供了系統(tǒng)的合成工具箱與方法學(xué)指引。

Section.01
為何戊二酰亞胺如此關(guān)鍵？

臨床霸主地位

截至2022年，所有進入臨床的分子膠降解劑均使用CRBN，而11種已公開的臨床試驗中異雙功能降解劑中有10種也利用 CRBN 作為E3連接酶，占比超過90%。

結(jié)構(gòu)優(yōu)勢

相比于VHL、IAP等E3配體，戊二酰亞胺骨架具有更低的分子量、更優(yōu)的類藥性質(zhì)，更容易構(gòu)建口服活性分子。

盡管潛力巨大，戊二酰亞胺類化合物的合成長期面臨三大核心挑戰(zhàn)

1、堿性水溶液條件下戊二酰亞胺環(huán)的不穩(wěn)定性，易發(fā)生開環(huán)反應(yīng)；
2、戊二酰亞胺環(huán)上的立體中心易發(fā)生差向異構(gòu)化；
3、氮原子上的酸性質(zhì)子會干擾傳統(tǒng)金屬催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)和Mitsunobu反應(yīng)；

傳統(tǒng)合成路徑的 “破局之路”

傳統(tǒng)合成策略主要包括直接連接戊二酰亞胺環(huán)、后期環(huán)化形成環(huán)結(jié)構(gòu)和掩蔽戊二酰亞胺策略，但普遍存在產(chǎn)率低、步驟繁瑣、兼容性差等問題。例如直接連接策略常導(dǎo)致下游轉(zhuǎn)化中的開環(huán)或異構(gòu)化，掩蔽策略則面臨還原不完全的困境，這些都制約了 CRBN 降解劑的研發(fā)效率。

為解決這些痛點，科研人員近年來開發(fā)了一系列創(chuàng)新方案。其中，C-H 官能化技術(shù)讓人眼前一亮 —— Liu 團隊通過鈀催化的 γ-C (sp³)-H 內(nèi)酯化反應(yīng)，實現(xiàn)了開環(huán)戊二酰亞胺前體的高效環(huán)合，不僅兼容羧基、酯基、酰胺等多種官能團，還能精準(zhǔn)控制反應(yīng)位點，成功放大至克級規(guī)模仍保持高收率。這種方法無需復(fù)雜預(yù)處理，直接實現(xiàn)位點選擇性活化，為新型 CRBN 配體的快速構(gòu)建提供了捷徑。

Section.02
鍵合反應(yīng)的 “精準(zhǔn)升級”
從 C-N 到 C-C 的全方位突破

在結(jié)構(gòu)多樣化領(lǐng)域，鍵合反應(yīng)的優(yōu)化是核心突破點。針對 C-N 鍵形成，科研人員開發(fā)了適配戊二酰亞胺的 Buchwald-Hartwig 偶聯(lián)方案：Hayhow 團隊選用大位阻缺電子鈀預(yù)催化劑，搭配碳酸銫和 1,4 - 二氧六環(huán)體系，實現(xiàn)了未保護戊二酰亞胺與烷基胺、芳胺的高效偶聯(lián)，還成功應(yīng)用于 PROTACs 的 linker 修飾；Lejava 團隊則通過高通量篩選，發(fā)現(xiàn) BrettPhos 配體適配伯胺、RuPhos 配體適配仲胺，以 LiHMDS 為堿形成聚集態(tài)鋰物種，大幅提升了反應(yīng)兼容性，成功合成 30 種不同核心結(jié)構(gòu)的 CRBN 配體。

而 X-H 插入反應(yīng)的引入，更拓展了 C-N 鍵形成的邊界。Zhong 團隊開發(fā)的銥催化重氮丙二酸酯 N-H 插入反應(yīng)，在室溫下即可實現(xiàn)戊二酰亞胺與脂肪胺、芳香胺的高效偶聯(lián)，產(chǎn)物收率高達 81%，且后續(xù)可通過脫羧、酰胺化等反應(yīng)進一步衍生。Kalinin 團隊的銠催化 O-H/S-H/N-H 插入反應(yīng)，更是一次性合成了多樣化的戊二酰亞胺庫，產(chǎn)物不僅保持高 CRBN 結(jié)合親和力，還具有低細胞毒性。

在 C-C 鍵形成方面，一系列創(chuàng)新方法徹底改變了游戲規(guī)則。Baran 團隊開發(fā)的布朗斯特酸輔助鎳電催化交叉偶聯(lián)，首次實現(xiàn)了戊二酰亞胺核心的直接 C-C 鍵連接，該反應(yīng)兼容硝基、醇等敏感官能團，可在空氣和水存在下進行，還能通過流動化學(xué)放大至十克級規(guī)模。Reisman 團隊則聚焦對映選擇性合成，利用手性配體 4 - 庚基 BiOX，實現(xiàn)了鎳催化還原偶聯(lián)的高對映控制，產(chǎn)物 ee 值優(yōu)異，解決了降解劑中手性異構(gòu)體生物活性差異的關(guān)鍵問題 —— 要知道，(S)- 氘代沙利度胺的 CRBN 結(jié)合能力是 (R)- 異構(gòu)體的 10 倍！

針對不同雜化態(tài)碳的鍵合需求，科研人員還開發(fā)了專屬方案：Suzuki-Miyaura 偶聯(lián)通過無水氟化鈉促進體系，實現(xiàn)了未保護戊二酰亞胺的立體保持性偶聯(lián)，ee 值高達 99%；光氧化還原催化的 C (sp²)-C (sp³) 交叉偶聯(lián)，成功將烷基溴、甲苯磺酸鹽等與戊二酰亞胺骨架連接，為引入 sp³- 富集結(jié)構(gòu)提供了可能 —— 這類結(jié)構(gòu)不僅能提升藥物的類藥性質(zhì)，還能減少脫靶降解。

Section.03
創(chuàng)新策略
從點擊化學(xué)到二氫尿嘧啶的多元化探索

除了經(jīng)典鍵合反應(yīng)，新型合成策略的融入讓戊二酰亞胺化學(xué)更具活力。點擊化學(xué)的應(yīng)用就是典型例子：Ronnebaum 團隊通過銅催化的疊氮 - 炔烴環(huán)加成（CuAAC），將 1,2,3 - 三唑 linker 引入戊二酰亞胺配體，反應(yīng)條件溫和、收率高達 61%-98%，后續(xù)衍生的 FPFT-2216 已成為 IKZF1 和 CK1α 的高效降解劑。

卡賓介導(dǎo)的環(huán)丙烷化 / 環(huán)丙烯化反應(yīng)則為結(jié)構(gòu)復(fù)雜的配體合成提供了新思路。Tracy 團隊利用手性銠催化劑，實現(xiàn)了戊二酰亞胺衍生物的不對稱環(huán)加成，產(chǎn)物非對映選擇性高達 20:1，且 trichloroethyl 酯基團可進一步衍生，為構(gòu)建新型分子膠提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

而二氫尿嘧啶（DHU）類 CRBN 配體的出現(xiàn)，更是解決了戊二酰亞胺的固有缺陷 ——AstraZeneca 團隊開發(fā)的鈀催化 N-1 選擇性交叉偶聯(lián)，直接實現(xiàn)未保護 DHU 與芳基鹵化物、三氟甲磺酸酯的一步連接，產(chǎn)物不僅保持高 CRBN 結(jié)合力，還消除了手性中心和水解不穩(wěn)定性，為降解劑的穩(wěn)定性優(yōu)化提供了新方向。

Section.04
未來可期
TPD 藥物研發(fā)的新航向

這些合成技術(shù)的突破，不僅大幅提升了戊二酰亞胺類 CRBN 配體的合成效率，更重要的是拓展了結(jié)構(gòu)多樣性 —— 從傳統(tǒng)的異吲哚啉酮、鄰苯二甲酰亞胺，到新型的吲唑、苯并咪唑、二氫尿嘧啶骨架，從 C-N 連接到 C-C 鍵合，從對稱結(jié)構(gòu)到手性富集分子，科研人員如今擁有了更豐富的設(shè)計空間。

更令人振奮的是，這些方法大多具備良好的可擴展性和功能團兼容性，部分已成功應(yīng)用于 PROTACs、分子膠的后期修飾與 linker 優(yōu)化，為構(gòu)效關(guān)系（SAR）研究和藥物性質(zhì)優(yōu)化提供了高效工具。未來，隨著納米級直接生物學(xué)（D2B）平臺的發(fā)展，這些合成方法將進一步與高通量篩選結(jié)合，加速降解劑的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化。

靶向蛋白降解的浪潮已至，戊二酰亞胺化學(xué)的技術(shù)革新正在為這場浪潮注入強勁動力。從實驗室的合成突破到臨床藥物的成功轉(zhuǎn)化，這些化學(xué)方法的進步不僅改寫了 TPD 藥物的研發(fā)格局，更有望讓更多 “不可成藥” 靶點被攻克，為疾病治療帶來全新可能。對于生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研究者而言，掌握這些新型合成工具，無疑將在靶向蛋白降解的賽道上搶占先機！

文章鏈接：DOI:10.1039/d5md00886g

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