Amylin amide胰島淀粉樣肽的作用機理及在疾病研究中的應用
Amylin amide（胰島淀粉樣肽）是一種肽類調節(jié)劑，Amylin amide（DAP amide，AbMole，M10210）具有多種生理功能，例如調節(jié)β細胞、α細胞和δ細胞的激素分泌，以及抑制胰高血糖素、生長抑素和β腎上腺素受體介導的胰島素分泌等。Amylin amide作為能量穩(wěn)態(tài)的核心調節(jié)因子，為研究代謝調控機制、胰島素抵抗、二型糖尿�。═2DM）和神經退行病變等動物模型提供了重要工具。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細胞因子、人源單抗、天然產物、熒光染料、多肽、靶點蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻專利引用。
一、Amylin amide（胰島淀粉樣肽）的作用機理
Amylin amide（DAP amide，AbMole，M10210）是由37個氨基酸殘基組成的線性多肽，其C端以酰胺化形式存在，這一結構特征對維持其生物學活性至關重要，酰胺化修飾可增強多肽的結構穩(wěn)定性，減少被羧肽酶降解的概率，同時提升其與受體的親和力。Amylin的第20-29個氨基酸區(qū)域被認為是“淀粉樣核心結構域”，該區(qū)域具有高度的疏水性，并且傾向于形成β折疊片結構。在生理條件下的緩沖液中，其可通過疏水相互作用和氫鍵相互結合，轉變?yōu)楦缓?beta;折疊的寡聚體，并最終組裝成原纖維和成熟的淀粉樣纖維[1]。在生物體內，Amylin amide的主要合成場所是胰島β細胞。Amylin amide一般在葡萄糖、氨基酸等促分泌信號的刺激下，與胰島素共表達于β細胞產生的分泌顆粒中，并與胰島素以1:100-1:200的比例共同釋放至血液循環(huán)。除胰島β細胞外，在中樞神經系統(tǒng)（如下丘腦、腦干）的部分神經元中也檢測到Amylin amide的表達，這些中樞來源的 Amylin amide可能通過旁分泌或自分泌方式參與食欲調控與能量平衡的調節(jié)。Amylin amide在血液中主要以游離形式存在。Amylin amide的受體主要是Calcitonin receptor（CTR）與RAMP 家族成員（主要為RAMP1、RAMP2、RAMP3）組成的異源二聚體，其中RAMP亞型是取決于受體細胞的組織特異性。當Amylin amide與受體結合后，可引起受體構象改變，激活胞內的G蛋白信號通路，包括Gαs/cAMP-PKA、Gαq/PLC-IP3/Ca²⁺等通路。
二、Amylin amide（CAS No.：122384-88-7）的科研應用
1. Amylin amide（DAP amide）用于代謝相關疾病模型構建與機制探究
Amylin amide 的錯誤折疊與聚集體的形成是2型糖尿�。═2DM）、肥胖相關胰島功能損傷的因素之一。Amylin amide（DAP amide，AbMole，M10210）的科研應用聚焦于疾病模型構建與病理機制的解析[3]。在體外實驗中，將純化的Amylin amide加入胰島 β 細胞（如 INS-1 細胞、原代胰島細胞）培養(yǎng)體系，使其形成淀粉樣聚集體，可模擬 T2DM 中 β 細胞凋亡、胰島素分泌減少的病理過程[4]，用于篩選抑制 Amylin聚集體形成或保護β細胞的潛在生物活性分子；在體內實驗中，通過給小鼠注射 Amylin amide 聚集體或構建Amylin突變體（如人源 Amylin 轉基因小鼠），可建立胰島淀粉樣變性模型，研究β細胞功能衰退的動態(tài)機制[2]。Amylin amide聚集體可通過激活炎癥通路（如 NF-κB、NLRP3 炎癥小體）促進胰島局部炎癥，進而加重胰島素抵抗[5]。在實驗中常用 Amylin amide 處理細胞，檢測胰島素信號通路關鍵分子（如 IRS-1、Akt）的磷酸化水平，或在動物模型中聯(lián)合檢測 Amylin聚集體的水平與胰島素抵抗指標（如 HOMA-IR）的變化，以探究 Amylin 異常聚集與胰島素抵抗的關聯(lián)機制[6, 7]。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學用于動物體內實驗，相關科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
2. Amylin amide（胰島淀粉樣肽）用于神經退行性疾病的相關研究
近年研究發(fā)現(xiàn)，Amylin amide（DAP amide，AbMole，M10210）可在阿爾茨海默病（AD）動物模型的大腦中沉積，且與tau蛋白磷酸化、Amyloid β Protein（β淀粉樣蛋白1-40，AbMole，M10194）等形成存在交互作用，因此其科研應用拓展至神經退行性疾病領域。在AD細胞模型（如 SH-SY5Y 神經細胞、原代神經元）中[8]，加入Amylin amide聚集體可誘導神經元凋亡、促進tau蛋白過度磷酸化（如p-Tau Ser396），同時抑制胰島素信號在腦內的傳導[9]；在AD轉基因小鼠（如APP/PS1小鼠）中，通過聯(lián)合檢測腦內Amylin聚集體的含量與認知功能（如Morris水迷宮實驗）的變化，可探究代謝紊亂（如T2DM）通過Amylin加重 AD的分子機制[10]。
AbMole是ChemBridge中國區(qū)官方指定合作伙伴。
*本文所述試劑僅供有資質的科研機構或醫(yī)藥企業(yè)進行科學研究或藥證申報用途。
參考文獻及鳴謝
[1] Richard A Pittner, Keith Albrandt, Kevin Beaumont, et al., Molecular physiology of amylin, 55(S1994A) (1994) 19-28.
[2] Rebekah L Bower, Debbie L %J British journal of pharmacology Hay, Amylin structure–function relationships and receptor pharmacology: implications for amylin mimetic drug development, 173(12) (2016) 1883-1898.
[3] R. Parveen, D. Harihar, B. P. Chatterji, Recent histone deacetylase inhibitors in cancer therapy, Cancer 129(21) (2023) 3372-3380.
[4] EM Jung, YM Yoo, EB %J J Physiol Pharmacol Jeung, Melatonin influences the expression and oligomerization of amylin in rat INS-1E cells, 70 (2019) 695-703.
[5] Kun Cai, Dongfei Qi, Xinwei Hou, et al., MCP-1 upregulates amylin expression in murine pancreatic β cells through ERK/JNK-AP1 and NF-κB related signaling pathways independent of CCR2, 6(5) (2011) e19559.
[6] Ajit Kumar Bishoyi, Pratiksha H Roham, Kavitha Rachineni, et al., Human islet amyloid polypeptide (hIAPP)-a curse in type II diabetes mellitus: insights from structure and toxicity studies, 402(2) (2021) 133-153.
[7] Alexandra Durrer, In vivo efficacy of human-derived anti-amylin antibodies in a transgenic mouse model of diabetes mellitus, University of Zurich, 2015.
[8] Giuseppe Caruso, Claudia G Fresta, Giacomo Lazzarino, et al., Sub-toxic human amylin fragment concentrations promote the survival and proliferation of sh-sy5y cells via the release of vegf and hspb5 from endothelial rbe4 cells, 19(11) (2018) 3659.
[9] Lenka Maletínská, Andrea Popelová, Blanka Železná, et al., The impact of anorexigenic peptides in experimental models of Alzheimer’s disease pathology, 240(2) (2019) R47-R72.
[10] Michal Baram, Yoav Atsmon-Raz, Buyong Ma, et al., Amylin–Aβ oligomers at atomic resolution using molecular dynamics simulations: a link between Type 2 diabetes and Alzheimer's disease, 18(4) (2016) 2330-2338.
一、Amylin amide（胰島淀粉樣肽）的作用機理
Amylin amide（DAP amide，AbMole，M10210）是由37個氨基酸殘基組成的線性多肽，其C端以酰胺化形式存在，這一結構特征對維持其生物學活性至關重要，酰胺化修飾可增強多肽的結構穩(wěn)定性，減少被羧肽酶降解的概率，同時提升其與受體的親和力。Amylin的第20-29個氨基酸區(qū)域被認為是“淀粉樣核心結構域”，該區(qū)域具有高度的疏水性，并且傾向于形成β折疊片結構。在生理條件下的緩沖液中，其可通過疏水相互作用和氫鍵相互結合，轉變?yōu)楦缓?beta;折疊的寡聚體，并最終組裝成原纖維和成熟的淀粉樣纖維[1]。在生物體內，Amylin amide的主要合成場所是胰島β細胞。Amylin amide一般在葡萄糖、氨基酸等促分泌信號的刺激下，與胰島素共表達于β細胞產生的分泌顆粒中，并與胰島素以1:100-1:200的比例共同釋放至血液循環(huán)。除胰島β細胞外，在中樞神經系統(tǒng)（如下丘腦、腦干）的部分神經元中也檢測到Amylin amide的表達，這些中樞來源的 Amylin amide可能通過旁分泌或自分泌方式參與食欲調控與能量平衡的調節(jié)。Amylin amide在血液中主要以游離形式存在。Amylin amide的受體主要是Calcitonin receptor（CTR）與RAMP 家族成員（主要為RAMP1、RAMP2、RAMP3）組成的異源二聚體，其中RAMP亞型是取決于受體細胞的組織特異性。當Amylin amide與受體結合后，可引起受體構象改變，激活胞內的G蛋白信號通路，包括Gαs/cAMP-PKA、Gαq/PLC-IP3/Ca²⁺等通路。
圖 1.不同種屬的Amylin amide及其修飾[2]
二、Amylin amide（CAS No.：122384-88-7）的科研應用
1. Amylin amide（DAP amide）用于代謝相關疾病模型構建與機制探究
Amylin amide 的錯誤折疊與聚集體的形成是2型糖尿�。═2DM）、肥胖相關胰島功能損傷的因素之一。Amylin amide（DAP amide，AbMole，M10210）的科研應用聚焦于疾病模型構建與病理機制的解析[3]。在體外實驗中，將純化的Amylin amide加入胰島 β 細胞（如 INS-1 細胞、原代胰島細胞）培養(yǎng)體系，使其形成淀粉樣聚集體，可模擬 T2DM 中 β 細胞凋亡、胰島素分泌減少的病理過程[4]，用于篩選抑制 Amylin聚集體形成或保護β細胞的潛在生物活性分子；在體內實驗中，通過給小鼠注射 Amylin amide 聚集體或構建Amylin突變體（如人源 Amylin 轉基因小鼠），可建立胰島淀粉樣變性模型，研究β細胞功能衰退的動態(tài)機制[2]。Amylin amide聚集體可通過激活炎癥通路（如 NF-κB、NLRP3 炎癥小體）促進胰島局部炎癥，進而加重胰島素抵抗[5]。在實驗中常用 Amylin amide 處理細胞，檢測胰島素信號通路關鍵分子（如 IRS-1、Akt）的磷酸化水平，或在動物模型中聯(lián)合檢測 Amylin聚集體的水平與胰島素抵抗指標（如 HOMA-IR）的變化，以探究 Amylin 異常聚集與胰島素抵抗的關聯(lián)機制[6, 7]。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學用于動物體內實驗，相關科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
2. Amylin amide（胰島淀粉樣肽）用于神經退行性疾病的相關研究
近年研究發(fā)現(xiàn)，Amylin amide（DAP amide，AbMole，M10210）可在阿爾茨海默病（AD）動物模型的大腦中沉積，且與tau蛋白磷酸化、Amyloid β Protein（β淀粉樣蛋白1-40，AbMole，M10194）等形成存在交互作用，因此其科研應用拓展至神經退行性疾病領域。在AD細胞模型（如 SH-SY5Y 神經細胞、原代神經元）中[8]，加入Amylin amide聚集體可誘導神經元凋亡、促進tau蛋白過度磷酸化（如p-Tau Ser396），同時抑制胰島素信號在腦內的傳導[9]；在AD轉基因小鼠（如APP/PS1小鼠）中，通過聯(lián)合檢測腦內Amylin聚集體的含量與認知功能（如Morris水迷宮實驗）的變化，可探究代謝紊亂（如T2DM）通過Amylin加重 AD的分子機制[10]。
AbMole是ChemBridge中國區(qū)官方指定合作伙伴。
*本文所述試劑僅供有資質的科研機構或醫(yī)藥企業(yè)進行科學研究或藥證申報用途。參考文獻及鳴謝
[1] Richard A Pittner, Keith Albrandt, Kevin Beaumont, et al., Molecular physiology of amylin, 55(S1994A) (1994) 19-28.
[2] Rebekah L Bower, Debbie L %J British journal of pharmacology Hay, Amylin structure–function relationships and receptor pharmacology: implications for amylin mimetic drug development, 173(12) (2016) 1883-1898.
[3] R. Parveen, D. Harihar, B. P. Chatterji, Recent histone deacetylase inhibitors in cancer therapy, Cancer 129(21) (2023) 3372-3380.
[4] EM Jung, YM Yoo, EB %J J Physiol Pharmacol Jeung, Melatonin influences the expression and oligomerization of amylin in rat INS-1E cells, 70 (2019) 695-703.
[5] Kun Cai, Dongfei Qi, Xinwei Hou, et al., MCP-1 upregulates amylin expression in murine pancreatic β cells through ERK/JNK-AP1 and NF-κB related signaling pathways independent of CCR2, 6(5) (2011) e19559.
[6] Ajit Kumar Bishoyi, Pratiksha H Roham, Kavitha Rachineni, et al., Human islet amyloid polypeptide (hIAPP)-a curse in type II diabetes mellitus: insights from structure and toxicity studies, 402(2) (2021) 133-153.
[7] Alexandra Durrer, In vivo efficacy of human-derived anti-amylin antibodies in a transgenic mouse model of diabetes mellitus, University of Zurich, 2015.
[8] Giuseppe Caruso, Claudia G Fresta, Giacomo Lazzarino, et al., Sub-toxic human amylin fragment concentrations promote the survival and proliferation of sh-sy5y cells via the release of vegf and hspb5 from endothelial rbe4 cells, 19(11) (2018) 3659.
[9] Lenka Maletínská, Andrea Popelová, Blanka Železná, et al., The impact of anorexigenic peptides in experimental models of Alzheimer’s disease pathology, 240(2) (2019) R47-R72.
[10] Michal Baram, Yoav Atsmon-Raz, Buyong Ma, et al., Amylin–Aβ oligomers at atomic resolution using molecular dynamics simulations: a link between Type 2 diabetes and Alzheimer's disease, 18(4) (2016) 2330-2338.
