Tirzepatide作為GIP/GLP-1雙重受體激動(dòng)劑在動(dòng)物模型中的研究應(yīng)用

Tirzepatide是一種新型肽類生物活性分子，可同時(shí)作為葡萄糖依賴性胰島素（GIP）受體和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體的激動(dòng)劑。Tirzepatide（LY3298176，AbMole，M21371）在多種動(dòng)物模型中有著重要應(yīng)用，包括2型糖尿�。═2DM）、肥胖模型、帕金森和其它神經(jīng)疾病炎癥模型。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點(diǎn)蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。

一、Tirzepatide（LY3298176）的作用機(jī)理
Tirzepatide（LY3298176，AbMole，M21371）是一種人工合成的線性多肽分子 ，由 39 個(gè)氨基酸組成，其中37 個(gè)為天然存在的氨基酸 ，在2位和13位含有兩個(gè)非編碼的α-氨基異丁酸（Aib）殘基，這種特殊的氨基酸組成賦予了Tirzepatide獨(dú)特的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，使其不易被體內(nèi)的肽酶快速降解，從而延長了在體內(nèi)的作用時(shí)間。此外，Tirzepatide在K20位點(diǎn)上通過親水性連接子 (γ -Glu-2xAdo，γ 谷氨酸和雙氨基二氧基乙酰) 結(jié)合了一個(gè)C18 脂肪酸。脂肪酸修飾對(duì)于 Tirzepatide 與白蛋白的結(jié)合起到關(guān)鍵作用，增強(qiáng)了其在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性，進(jìn)一步延長了其半衰期，保證其能夠持續(xù)地發(fā)揮生物學(xué)活性。

Tirzepatide（LY3298176，AbMole，M21371）可以同時(shí)激活葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體（GIPR）和胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）。Tirzepatide通過激活GIPR進(jìn)而調(diào)節(jié)動(dòng)物的糖脂代謝。從分子機(jī)制角度來看，GIPR激活后，可通過Gs蛋白偶聯(lián)激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），使細(xì)胞內(nèi) cAMP 水平升高，進(jìn)而激活蛋白激酶 A（PKA）。在胰島β細(xì)胞中，PKA 的激活增強(qiáng)了β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性，快速啟動(dòng)血糖調(diào)節(jié)機(jī)制。Tirzepatide在結(jié)合GLP-1R同樣會(huì)激活PKA 信號(hào)通路，刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素。GLP-1R在激活后還可降低食欲相關(guān)神經(jīng)元的活性。Tirzepatide能夠同時(shí)激活GLP-1R和GIPR，產(chǎn)生協(xié)同增效作用，這是單受體激動(dòng)劑所不具備的優(yōu)點(diǎn)。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。

二、Tirzepatide（2023788-19-2）的科研應(yīng)用
1. Tirzepatide（LY3298176）用于2型糖尿病的研究
大鼠和小鼠是2型糖尿�。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）常用的動(dòng)物模型，GLP-1R和GIPR是T2D研究中的重要靶點(diǎn)。作為GIPR和GLP-1R的雙重激活劑，Tirzepatide（LY3298176，AbMole，M21371）已成為研究大鼠和小鼠T2D模型的重要生物活性分子。例如Tirzepatide（1.35 mg/kg）在STZ （Streptozotocin，50 mg/kg，肌肉注射）和Nicotinamide (120 mg/kg，肌肉注射) 誘導(dǎo)的Albino（白化）SD大鼠T2DM模型中，改善了大鼠的存活率，降低了葡萄糖水平、神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激。此外，在上述實(shí)驗(yàn)中Tirzepatide還改善了T2DM大鼠的記憶和認(rèn)知能力^[2]。

2. Tirzepatide（LY3298176）在動(dòng)物肥胖模型中的研究應(yīng)用
Tirzepatide（LY3298176，AbMole，M21371）可在動(dòng)物肥胖模型中通過多重機(jī)制（代謝適應(yīng)調(diào)節(jié)、脂肪氧化促進(jìn)、食欲抑制）實(shí)現(xiàn)減重，并改善代謝指標(biāo)。例如Tirzepatide（10 nmol /kg，皮下注射）在高脂飲食誘導(dǎo)的SD大鼠肥胖模型中，有效降低了大鼠的體重，并且減少了大鼠肝臟中的氧化應(yīng)激水平^[3]。在熱量限制的肥胖小鼠模型中，Tirzepatide處理組的小鼠表現(xiàn)出脂肪氧化增加、食物和卡路里攝入減少和體重降低等現(xiàn)象^[4]，此外長期使用Tirzepatide可顯著減少能量消耗下降的現(xiàn)象出現(xiàn)（與安慰劑組和配對(duì)喂養(yǎng)組相比），表明Tirzepatide能夠減弱代謝適應(yīng)^[4]。另一項(xiàng)研究通過設(shè)立喂養(yǎng)對(duì)照組，排除了單純熱量限制帶來的實(shí)驗(yàn)干擾，證實(shí)Tirzepatide的減重效果不僅依賴食欲抑制，還可能涉及對(duì)脂肪組織代謝的直接調(diào)控包括脂肪分解或白色脂肪棕色化^[5]。有研究認(rèn)為Tirzepatide相較于傳統(tǒng)減重手術(shù)（如BMS）顯示出非侵入性優(yōu)勢，且在動(dòng)物模型中可能降低肝臟和腎臟并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。與單一的GLP-1激動(dòng)劑相比，Tirzepatide的雙重機(jī)制可能在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中帶來更顯著的效果^{[6, 7]}。此外，Tirzepatide可以調(diào)節(jié)嚙齒動(dòng)物的食物偏好，例如Tirzepatide在小鼠模型中減少了動(dòng)物對(duì)含有脂肪的食物攝入，但不會(huì)降低對(duì)碳水化合物的攝入^[8]。

3. Tirzepatide（LY3298176）用于其它動(dòng)物模型的研究
Tirzepatide（48μg/天皮下注射）在AngII（1.5 mg /kg/天）誘導(dǎo)的Balb/c 小鼠心力衰竭模型中保護(hù)了心臟的功能，并降低了肥大和纖維化標(biāo)志物的表達(dá)水平，改善了小鼠的存活率。其分子機(jī)制可能涉及Tirzepatide對(duì)由Ang II輸注造成的心臟和全身炎癥的抑制^[9]。Tirzepatide還具有神經(jīng)保護(hù)活性，例如有文獻(xiàn)通過注射魚藤酮（Rotenone，2 mg/kg）誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生帕金森（PD）疾病模型，Tirzepatide（50和100 nmol/kg，皮下注射）在上述模型中改善了魚藤酮引起的運(yùn)動(dòng)缺陷。此外，Tirzepatide還顯著抑制了魚藤酮誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子 TNF-α和IL-6表達(dá)，并上調(diào)了紋狀體多巴胺水平，最終可減輕氧化應(yīng)激和α-突觸核蛋白聚集，并且實(shí)驗(yàn)人員還發(fā)現(xiàn)Tirzepatide的體內(nèi)效應(yīng)具有劑量依賴性，100 nmol/kg 劑量的Tirzepatide效果更加明顯。

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參考文獻(xiàn)及鳴謝
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