分子膠作用機制及分子膠降解劑在前沿疾病研究中的應(yīng)用

近日，分子膠領(lǐng)域再度傳來重磅消息：Monte Rosa Therapeutics與諾華達成第二項合作協(xié)議，首付款1.2億美元，總交易額高達57億美元。而就在去年10月，諾華已斥資21億美元拿下了Monte Rosa的VAV1分子膠項目。巨頭接連重金下注，彰顯了分子膠降解劑作為下一代顛覆性療法的巨大潛力。

分子膠（https://www.monterosatx.com/science/；）

Section.01
機制革新
從“抑制”到“降解”，攻克“不可成藥”靶點

分子膠降解劑通過充當(dāng)“分子粘合劑”，將特定的E3泛素連接酶與致病靶點蛋白拉近，利用人體自身的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)精準(zhǔn)降解靶蛋白。這種“斬草除根”的模式，尤其為傳統(tǒng)上因缺乏活性位點而被視為“不可成藥”的靶點提供了全新的解決方案。

分子膠作用機制圖（DOI: 10.1016/j.drudis.2024.104205）

Section.02
分子膠核心戰(zhàn)場
CRBN依賴型MGD

目前，大多數(shù)成功和進入臨床的分子膠都圍繞著E3連接酶CRBN展開。其代表性藥物——來那度胺和泊馬度胺，通過降解轉(zhuǎn)錄因子IKZF1/3，在多發(fā)性骨髓瘤治療中取得了里程碑式的成功，驗證了整個分子膠領(lǐng)域的可行性。

基于這一經(jīng)典范式，研發(fā)人員不斷拓展CRBN的“底物圖譜”，催生了一系列新的熱門靶點：

·明星靶點GSPT1：腫瘤治療的新前沿

GSPT1是翻譯終止關(guān)鍵蛋白，在細胞周期和蛋白合成中起核心作用。其在AML、多發(fā)性骨髓瘤等多種癌癥中高表達，通過擾亂細胞周期、激活Wnt/β-catenin等致癌通路，驅(qū)動腫瘤增殖與進展。目前，圍繞 GSPT1 的分子膠降解劑研發(fā)未有上市的藥物，但已有多個國際藥企積極布局。

部分 GSPT1 降解劑研發(fā)管線（截至 2025 年 9 月）

部分公開結(jié)構(gòu)

·潛力靶點NEK7：自免疾病的破局者

NEK7是NLRP3炎癥小體激活的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)性調(diào)節(jié)因子，通過非激酶依賴的方式促進NLRP3寡聚化，進而驅(qū)動IL-1β、IL-18成熟釋放并引發(fā)細胞焦亡，在痛風(fēng)、動脈粥樣硬化等慢性炎癥疾病中起核心作用。

Monte Rosa的MRT-8102作為首個進入臨床的NEK7分子膠，臨床前數(shù)據(jù)優(yōu)異（納摩爾級降解效率，安全性窗超過200倍），使NEK7成為自身免疫疾病領(lǐng)域備受矚目的新靶點。諾華，Captor等企業(yè)也在積極推進相關(guān)項目。

部分 NEK7降解劑研發(fā)管線（截至 2025 年 9 月）

 
·精準(zhǔn)靶點VAV1：自身免疫疾病的希望

VAV1是一種主要表達于免疫細胞的鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF），在T細胞和B細胞的抗原受體信號傳導(dǎo)中發(fā)揮核心作用。它通過調(diào)控細胞活化和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，直接影響免疫細胞功能，成為治療自身免疫性疾病和慢性炎癥的潛力靶點。

諾華重金押注的MRT-6160已在臨床中展現(xiàn)出驚人效果——能在人體外周T細胞中高效降解超過90%的VAV1蛋白，為治療自身免疫性疾病帶來了全新希望。

·關(guān)鍵靶點WEE1：攻克耐藥的新利器

WEE1是調(diào)控細胞周期（S/G2期）和DNA損傷應(yīng)答的關(guān)鍵激酶，通過抑制CDK活性防止DNA受損細胞過早進入有絲分裂。

作為首創(chuàng)的WEE1分子膠降解劑，BMS-986463旨在通過徹底清除WEE1蛋白，而非僅僅抑制其激酶活性，有望克服耐藥性、減少脫靶效應(yīng)，從而為拓寬WEE1靶向療法的治療窗口帶來全新希望。

從諾華近80億美元的連續(xù)重注，到GSPT1、NEK7、VAV1、WEE1等明星靶點在腫瘤、自免等重大疾病領(lǐng)域的快速涌現(xiàn)，分子膠降解劑領(lǐng)域正展現(xiàn)出前所未有的活力。這標(biāo)志著該領(lǐng)域已從科學(xué)驗證階段，邁入了以靶點拓展和技術(shù)平臺為核心驅(qū)動的新周期。

盡管挑戰(zhàn)猶存，如E3連接酶的多樣性亟待豐富、理性設(shè)計能力仍需突破，但AI等新工具的賦能正加速這一進程。分子膠降解劑有望真正將大量“不可成藥”靶點納入現(xiàn)代醫(yī)藥的版圖，為患者帶來下一代突破性療法。未來的競爭，將是靶點眼光與平臺實力的綜合較量。

參考資料來源于公開資料以及智慧芽數(shù)據(jù)庫。

樂研提供分子膠及其相關(guān)中間體，部分產(chǎn)品展示如下：

2246196	1981483	1505732
1176392	2381303	1845008
2377895	1229372	1563324

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