CH-223191的作用機(jī)理及在免疫調(diào)節(jié)與腫瘤研究中的應(yīng)用

芳烴受體（AhR）是一種配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子，能夠感知多種外源性和內(nèi)源性分子，在細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、代謝以及對(duì)環(huán)境刺激的響應(yīng)等諸多生物學(xué)過(guò)程中扮演著重要角色。異常的AhR信號(hào)通路與多種疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，如腫瘤、炎癥性疾病以及神經(jīng)退行性疾病等。CH-223191（AbMole，M7727）作為一種高效且特異的AhR拮抗劑，為深入研究AhR信號(hào)通路以及相關(guān)疾病機(jī)制提供了重要手段，在科研領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用與深入探究^[1]。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點(diǎn)蛋白、化合物庫(kù)、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。

一、CH-223191的作用機(jī)理
在正常生理狀態(tài)下，AhR存在于細(xì)胞質(zhì)中，與熱休克蛋白90（HSP90）、XAP2、P23和Src等伴侶蛋白形成復(fù)合物。當(dāng)配體（如二惡英，TCDD）與AhR結(jié)合后，復(fù)合物發(fā)生構(gòu)象改變，AhR脫離復(fù)合物并轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，在細(xì)胞核內(nèi)與 ARNT結(jié)合形成異二聚體，隨后結(jié)合到靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的二惡英響應(yīng)元件（DREs），或異生素反應(yīng)元件（XRE）上，調(diào)控基因表達(dá)。CH-223191（AbMole，M7727）能夠阻斷TCDD介導(dǎo)的AhR核轉(zhuǎn)位過(guò)程，使AhR無(wú)法進(jìn)入細(xì)胞核與 ARNT 結(jié)合，從而抑制了AhR與DNA的結(jié)合能力。這一過(guò)程是由于CH-223191與AhR結(jié)合后，改變了AhR的構(gòu)象，使其無(wú)法正常脫離伴侶蛋白復(fù)合物進(jìn)行核轉(zhuǎn)位，最終導(dǎo)致AhR信號(hào)通路的下游基因無(wú)法被激活轉(zhuǎn)錄^[1]。
二、CH-223191的科研應(yīng)用
1. CH-223191作為免疫調(diào)控機(jī)制研究的分子工具
AhR在免疫細(xì)胞分化與功能調(diào)控中扮演核心角色。CH-223191（AbMole，M7727）被用于解析AhR對(duì)T細(xì)胞亞群分化的影響。例如AhR激活可促進(jìn)Th17細(xì)胞分化，而CH-22319通過(guò)阻斷AhR，抑制IL-17分泌，同時(shí)增強(qiáng)Foxp3⁺調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例，揭示AhR在自身免疫疾病中的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。在腫瘤微環(huán)境研究中，CH-22319被用于驗(yàn)證MerTK⁺巨噬細(xì)胞通過(guò)AhR-ALKAL1軸促進(jìn)黑色素瘤進(jìn)展的機(jī)制^[2]。此外，CH-22319通過(guò)抑制AhR，可阻斷巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬作用，并降低PD-L1表達(dá)，為腫瘤免疫逃逸研究提供新視角^[3]。CH-22319還可抑制AhR介導(dǎo)的IDO1表達(dá)，阻止色氨酸代謝向犬尿氨酸途徑偏移，從而恢復(fù)T細(xì)胞增殖能力，為疫苗佐劑開(kāi)發(fā)提供幫助^[4]。

2. CH-223191用于動(dòng)物疾病模型研究
在肥胖誘導(dǎo)的脂肪組織炎癥模型中，AhR通過(guò)調(diào)控芳香烴受體核轉(zhuǎn)位蛋白（ARNT）影響線粒體功能。CH-223191（AbMole，M7727）可逆轉(zhuǎn)高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠線粒體呼吸鏈復(fù)合物活性下降，為代謝綜合征研究提供干預(yù)靶點(diǎn)^{[5, 6]}。在帕金森病模型中，AhR激活可加劇α-突觸核蛋白聚集。CH-22319通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞AhR，減少神經(jīng)炎癥因子釋放，延緩多巴胺能神經(jīng)元丟失，為神經(jīng)保護(hù)策略的開(kāi)發(fā)提供線索^[7]。在肺纖維化進(jìn)程中，AhR通過(guò)調(diào)控TGF-β1/Smad通路促進(jìn)成纖維細(xì)胞活化。CH-22319可抑制膠原沉積，改善博來(lái)霉素（Bleomycin）誘導(dǎo)的小鼠肺組織纖維化^[8]。

3. CH-223191用于環(huán)境污染造成的細(xì)胞毒性研究
在環(huán)境污染物造成的毒性機(jī)理探究中，CH-223191（AbMole，M7727）被廣泛用于驗(yàn)證AhR介導(dǎo)的毒性效應(yīng)。例如，二惡英（TCDD）等持久性有機(jī)污染物通過(guò)激活A(yù)hR誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶系表達(dá)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激與DNA損傷。CH-22319可特異性阻斷TCDD與AhR的結(jié)合，抑制下游CYP1A1等基因的轉(zhuǎn)錄激活。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國(guó)家心血管研究中心和美國(guó)哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。

三、范例詳解
Cell Death Dis. 2023 Feb 8;14(2):92.
上海交通大學(xué)、上海市眼眶疾病與眼腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的研究人員在上述論文中探究了青光眼相關(guān)的視網(wǎng)膜神經(jīng)變性機(jī)制，并研究了色氨酸代謝物及芳基烴受體（AhR）在調(diào)控視網(wǎng)膜局部炎癥中的作用。研究發(fā)現(xiàn)青光眼小鼠模型中的血清色氨酸代謝物（如N -甲酰犬尿氨酸、吲哚- 3-丙酸）水平顯著降低，視網(wǎng)膜中AhR表達(dá)減少；色氨酸代謝物ITE（內(nèi)源性AhR激動(dòng)劑）可通過(guò)激活A(yù)hR，抑制視網(wǎng)膜缺血再灌注（IR）損傷小鼠模型中的局部炎癥，減少視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（RGCs）凋亡，保護(hù)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)。在分子機(jī)制上，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)ITE通過(guò)激活小膠質(zhì)細(xì)胞中的AhR，抑制LPS誘導(dǎo)的ERK和NF-κB通路激活，減少促炎因子（TNF-α、IL-1β等）釋放，同時(shí)增加抗炎因子 IL-10。由AbMole提供的CH-223191（AbMole，M7727）作為AhR拮抗劑，主要用于驗(yàn)證 ITE 的作用是否依賴 AhR 激活；結(jié)果表明在動(dòng)物模型中，CH-223191 可削弱ITE對(duì)IR誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)損傷（如內(nèi)叢狀層、視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變�。┑木徑庾饔�，減少 RGCs的 保護(hù)效果。在 BV2 小膠質(zhì)細(xì)胞中，CH-223191 可逆轉(zhuǎn) ITE 對(duì) LPS 誘導(dǎo)的促炎因子（iNOS、TNF-α 等）的抑制作用，證明 ITE 的抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用依賴于 AhR 激活^[9]。
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參考文獻(xiàn)及鳴謝
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