文獻速遞：頂刊CNS神經(jīng)領(lǐng)域研究新進展10月（中）

• 一種整合驅(qū)動狀態(tài)和社交接觸來控制交配的神經(jīng)回路
• SLC45A4是編碼神經(jīng)元多胺轉(zhuǎn)運蛋白的疼痛基因
• 軸突損傷是膠質(zhì)母細胞瘤進展的可靶向驅(qū)動因素
• 癌癥誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷會促進抗PD-1療法的耐藥性
• 腦-肝軸迷走神經(jīng)阻斷可抑制癌癥相關(guān)惡病質(zhì)
• 網(wǎng)絡(luò)同步性形成神經(jīng)過濾器促進果蠅靜息狀態(tài)
• 小膠質(zhì)細胞通過IGF1調(diào)控人類產(chǎn)前大腦GABA能神經(jīng)發(fā)生
• 杏仁核-肝臟信號傳導(dǎo)協(xié)調(diào)應(yīng)激性血糖反應(yīng)
• 飲食增強多胺耗竭實現(xiàn)神經(jīng)母細胞瘤重編程
• 可卡因化學(xué)遺傳學(xué)通過合成生理學(xué)抑制覓藥行為

2025年9月3日，美國學(xué)者在Nature期刊上發(fā)表了題名為“A circuit that integrates drive state and social contact to gate mating”的研究論文，揭示了雄性小鼠大腦中一個調(diào)控交配行為啟動的神經(jīng)機制。

下丘腦內(nèi)側(cè)視前區(qū)（MPOA）的Esr1陽性神經(jīng)元能夠促進交配動作，該過程依賴觸覺而非視覺線索。研究人員發(fā)現(xiàn)丘腦底旁核（SPF）中存在一類表達甲狀旁腺激素2（PTH2）的“社交接觸神經(jīng)元”，它們通過整合MPOA傳來的內(nèi)部動機狀態(tài)信號與三叉神經(jīng)脊束核傳遞的機械觸覺信息，非線性地編碼與潛在配偶的接觸。該整合機制基于MPOA的去抑制與觸覺興奮信號的匯聚。實驗證實這些神經(jīng)元既能通過收斂性去抑制接收內(nèi)部狀態(tài)信號，又能接收外部觸覺輸入，在檢測到適宜社交接觸時將普通觸覺轉(zhuǎn)化為具有社交意義的信號，從而在交配過程中精準(zhǔn)觸發(fā)滿足行為（consummatory behavior）。

這項研究首次揭示了內(nèi)部動機狀態(tài)如何通過特定神經(jīng)環(huán)路賦予一般性觸覺刺激以社交意義，為理解社會行為中內(nèi)驅(qū)力與外部線索的整合提供了新范式。

DOI：10.1038/s41586-025-09327-x

2025年8月20日，英國、美國、瑞典、挪威以及丹麥的學(xué)者聯(lián)合在Nature期刊上發(fā)表了題名為“SLC45A4 is a pain gene encoding a neuronal polyamine transporter”的研究論文，本研究通過全基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，慢性疼痛強度與SLC45A4基因位點存在顯著關(guān)聯(lián)。

在神經(jīng)系統(tǒng)中，SLC45A4在背根神經(jīng)節(jié)的感覺神經(jīng)元（包括傷害性感受器）中特異性表達。細胞實驗證實SLC45A4是一種選擇性多胺質(zhì)膜轉(zhuǎn)運蛋白，冷凍電鏡結(jié)構(gòu)解析揭示了其調(diào)控域和多胺識別機制�；�因敲除小鼠表現(xiàn)為機械感覺正常，但對傷害性熱刺激和致痛劑誘導(dǎo)的持續(xù)性疼痛敏感性降低，這與C-多覺型傷害性感受器（C-polymodal nociceptors）興奮性下降相關(guān)。

該研究不僅確立了神經(jīng)元多胺轉(zhuǎn)運在疼痛感知中的關(guān)鍵作用，首次解析了多胺轉(zhuǎn)運蛋白的三維結(jié)構(gòu)，還為疼痛治療提供了新的潛在靶點，揭示了多胺代謝在疼痛調(diào)節(jié)中的特異性機制。

DOI：10.1038/s41586-025-09326-y

3、軸突損傷是膠質(zhì)母細胞瘤進展的可靶向驅(qū)動因素

2025年8月20日，英國及美國學(xué)者聯(lián)合在Nature期刊上發(fā)表了題名為“Axonal injury is a targetable driver of glioblastoma progression”的研究論文，揭示了膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）進展的新機制——軸突損傷是驅(qū)動腫瘤發(fā)展的關(guān)鍵因素。

早期腫瘤細胞優(yōu)先在白質(zhì)區(qū)擴增并誘導(dǎo)軸突損傷，進而觸發(fā)Wallerian變性（一種可靶向的主動性軸突死亡程序）。這一過程通過促進神經(jīng)炎癥和腫瘤增殖形成促癌循環(huán)。實驗證明，抑制介導(dǎo)Wallerian變性的關(guān)鍵酶SARM1可有效阻斷該惡性循環(huán)，使小鼠終末期腫瘤發(fā)展延緩并顯著延長生存期。

研究首次闡明了腫瘤誘導(dǎo)的軸突損傷微環(huán)境在GBM進展中的核心作用，提出通過靶向SARM1破壞這一促癌機制，為在潛伏期攔截GBM向晚期發(fā)展提供了新的治療策略。

DOI：10.1038/s41586-025-09411-2

4、癌癥誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷會促進抗PD-1療法的耐藥性

2025年8月20日，美國、英國以及加拿大的學(xué)者聯(lián)合在Nature期刊上發(fā)表了題名為“Cancer-induced nerve injury promotes resistance to anti-PD-1 therapy”的研究論文，揭示了癌周神經(jīng)侵襲（PNI）和癌癥誘導(dǎo)神經(jīng)損傷（CINI）導(dǎo)致抗PD-1療法耐藥的機制。

臨床數(shù)據(jù)顯示，在皮膚鱗癌、黑色素瘤和胃癌患者中，PNI/CINI與抗PD-1治療反應(yīng)不佳相關(guān)。機制上，癌細胞破壞神經(jīng)髓鞘，受損神經(jīng)元通過自主啟動IL-6和I型干擾素介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)來促進神經(jīng)修復(fù)。隨著腫瘤進展，CINI負(fù)荷增加，相關(guān)炎癥轉(zhuǎn)為慢性，致使腫瘤微環(huán)境整體免疫狀態(tài)向抑制性和耗竭性轉(zhuǎn)變。研究證實，通過多種干預(yù)手段可逆轉(zhuǎn)這種耐藥：包括腫瘤去神經(jīng)支配、條件性敲除神經(jīng)元損傷信號轉(zhuǎn)錄因子Atf3、敲除干擾素-α受體信號，或聯(lián)合使用抗PD-1與抗IL-6受體阻斷劑。

該研究不僅闡明了神經(jīng)損傷在腫瘤免疫調(diào)節(jié)中的直接作用，更為克服免疫治療耐藥提供了新的治療策略。

DOI：10.1038/s41586-025-09370-8

5、腦-肝軸迷走神經(jīng)阻斷可抑制癌癥相關(guān)惡病質(zhì)

2025年10月16日，美國學(xué)者在Cell期刊上發(fā)表了題名為“Vagal blockade of the brain-liver axis deters cancer-associated cachexia”的研究論文，研究揭示了癌癥相關(guān)惡病質(zhì)（CAC）的新機制：腫瘤引發(fā)的全身炎癥會導(dǎo)致迷走神經(jīng)功能紊亂，進而通過腦-肝軸破壞肝臟代謝。

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是迷走神經(jīng)失調(diào)會耗盡肝細胞核因子4α（HNF4α），這個核心轉(zhuǎn)錄因子的缺失引發(fā)肝臟代謝重編程，形成全身炎癥與代謝紊亂的惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致惡病質(zhì)表型。研究通過四種干預(yù)方式（手術(shù)切斷、化學(xué)阻滯、電刺激及無創(chuàng)迷走神經(jīng)阻斷）證明，針對右側(cè)頸迷走神經(jīng)的干預(yù)不僅能緩解惡病質(zhì)臨床表現(xiàn)，還能與化療協(xié)同改善小鼠整體健康狀況并延長生存期。

該發(fā)現(xiàn)為臨床治療癌癥惡病質(zhì)提供了新的靶點。

DOI：10.1016/j.cell.2025.07.016

6、網(wǎng)絡(luò)同步性形成神經(jīng)過濾器促進果蠅靜息狀態(tài)

2025年8月20日，德國學(xué)者在Nature期刊上發(fā)表了題名為“Network synchrony creates neural filters promoting quiescence in Drosophila”的研究論文，揭示了果蠅大腦中一種通過神經(jīng)過濾機制調(diào)控靜息行為的神經(jīng)機制。

該機制的核心是睡眠需求中樞（R5）與運動促進網(wǎng)絡(luò)之間產(chǎn)生的連貫慢波活動。這種節(jié)律性的同步化活動，形成了一個“可打破的”神經(jīng)過濾器：它通過周期性地耦合運動促進神經(jīng)元的活性，暫時削弱了運動控制與導(dǎo)航網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接，從而降低了對普通視覺刺激的反應(yīng)性，使動物能進入并維持靜息狀態(tài)。同時，該過濾器受晝夜節(jié)律和穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，并能被感官經(jīng)驗所調(diào)控。當(dāng)遇到強烈或重要的刺激時，這種節(jié)律性互動可被“打破”，使動物能迅速做出反應(yīng)，從而在維持靜息的同時保留對關(guān)鍵環(huán)境信號的警覺性。

DOI：10.1038/s41586-025-09376-2

7、小膠質(zhì)細胞通過IGF1調(diào)控人類產(chǎn)前大腦GABA能神經(jīng)發(fā)生

2025年8月6日，美國學(xué)者在Nature期刊上發(fā)表了題名為“Microglia regulate GABAergic neurogenesis in prenatal human brain through IGF1”的研究論文，揭示了人類大腦發(fā)育中GABA能神經(jīng)元持續(xù)產(chǎn)生的新機制。

研究發(fā)現(xiàn)，在胚胎期人類內(nèi)側(cè)神經(jīng)節(jié)隆起區(qū)（hMGE），小膠質(zhì)細胞通過胰島素樣生長因子1（IGF1）信號通路調(diào)控GABA能神經(jīng)前體的增殖。小膠質(zhì)細胞特異性地分布于hMGE的增殖區(qū)，其中IGF1-IGF1R被預(yù)測為介導(dǎo)小膠質(zhì)細胞與前體細胞通訊的關(guān)鍵配體-受體對。通過新開發(fā)的神經(jīng)免疫hMGE類器官模型，研究證實小膠質(zhì)細胞來源的IGF1能顯著促進神經(jīng)前體增殖和GABA能神經(jīng)元生成；而使用IGF1中和抗體或IGF1基因敲除的人胚胎干細胞誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞，則完全消除了這種促增殖作用。

該發(fā)現(xiàn)闡明了小膠質(zhì)細胞通過分泌IGF1調(diào)控人腦GABA能神經(jīng)元發(fā)育的新機制。

DOI：10.1038/s41586-025-09362-8

8、杏仁核-肝臟信號傳導(dǎo)協(xié)調(diào)應(yīng)激性血糖反應(yīng)

2025年9月3日，美國學(xué)者在Nature期刊上發(fā)表了題名為“Amygdala–liver signalling orchestrates glycaemic responses to stress”的研究論文，揭示了大腦杏仁核在應(yīng)激反應(yīng)中調(diào)控血糖代謝的新機制。

研究發(fā)現(xiàn)，急性應(yīng)激會激活內(nèi)側(cè)杏仁核（MeA）投射至腹內(nèi)側(cè)下丘腦的神經(jīng)元（MeA^VMH神經(jīng)元），引發(fā)高血糖和食欲減退。這種血糖調(diào)控作用不依賴于腎上腺或胰腺的激素調(diào)節(jié)。通過全腦病毒追蹤技術(shù)，研究首次描繪出從杏仁核到肝臟的多突觸神經(jīng)通路，該通路通過促進肝臟糖異生快速合成葡萄糖。值得注意的是，反復(fù)應(yīng)激暴露會破壞杏仁核對血糖的精準(zhǔn)控制，導(dǎo)致類似糖尿病的葡萄糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)。

該發(fā)現(xiàn)不僅闡明了“杏仁核-肝臟軸”在應(yīng)激性血糖快速適應(yīng)中的關(guān)鍵作用，也為理解慢性應(yīng)激導(dǎo)致代謝功能障礙的機制提供了新視角。

DOI：10.1038/s41586-025-09420-1

9、飲食增強多胺耗竭實現(xiàn)神經(jīng)母細胞瘤重編程

2025年9月24日，瑞典、美國、丹麥以及奧地利的學(xué)者聯(lián)合在Nature期刊上發(fā)表了題名為“Reprogramming neuroblastoma by diet-enhanced polyamine depletion”的研究論文，研究提出了一種通過聯(lián)合飲食與藥物治療重編程神經(jīng)母細胞瘤的新策略。該策略基于一個核心發(fā)現(xiàn)：細胞周期相關(guān)基因與神經(jīng)元分化基因在密碼子使用上存在顯著偏好性。

研究證實，神經(jīng)母細胞瘤依賴局部多胺生物合成。在Th-MYCN小鼠模型中，研究人員采用多胺抑制劑二氟甲基鳥氨酸并聯(lián)合無精氨酸/脯氨酸飲食，雙重阻斷了多胺的合成路徑。這種干預(yù)導(dǎo)致多胺嚴(yán)重耗竭，引起核糖體在第三位為腺苷的特定密碼子處停滯。

由于促癌的細胞周期基因恰好富集這類密碼子，而神經(jīng)元分化基因則較少使用，因此該療法能選擇性抑制腫瘤增殖相關(guān)蛋白的翻譯，同時促進分化相關(guān)蛋白的表達，最終驅(qū)動腫瘤細胞分化，并顯著延長模型動物的生存期。這表明，針對代謝脆弱性的聯(lián)合干預(yù)可靶向癌細胞特有的密碼子使用偏好，為實現(xiàn)兒童癌癥分化治療提供了新范式。

DOI：10.1038/s41586-025-09564-0

10、可卡因化學(xué)遺傳學(xué)通過合成生理學(xué)抑制覓藥行為