Wortmannin(渥曼青霉素)作為PI3K抑制劑在信號轉導及細胞凋亡中的應用
Wortmannin（渥曼青霉素，AbMole，M2053）是一種源自真菌的甾體代謝物，作為磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）家族的強效共價抑制劑，能不可逆地結合PI3K催化亞基。Wortmannin還能抑制同屬PI3K家族的DNA依賴性蛋白激酶（DNA-PK）和共濟失調毛細血管擴張癥突變激酶（ATM）。在生物學活性上，Wortmannin（渥曼青霉素，AbMole，M2053）通過阻斷PI3K/Akt信號通路的磷酸化級聯(lián)反應，進而調控細胞增殖、遷移、凋亡、自噬及能量代謝等生物學過程；Wortmannin（渥曼青霉素）還能通過抑制DNA-PK和ATM，阻斷DNA雙鏈斷裂（DSB）的非同源末端連接（NHEJ）修復途徑，導致DNA損傷累積和基因組不穩(wěn)定性增加，通過上述機制增強腫瘤細胞對放射或化學損傷的敏感性。
在細胞實驗中，Wortmannin（渥曼青霉素，AbMole，M2053）在小鼠來源的DNA-PK缺陷型細胞中，在20–50 μM的濃度范圍內誘導了劑量依賴性的DNA雙鏈斷裂（DSBs）[1]。Wortmannin（渥曼青霉素）還在結直腸癌SW620、HCT-15及COLO320DM細胞系中，聯(lián)合5-氟尿嘧啶（5-FU）顯著抑制遷移活性并誘導細胞凋亡[2]。在3T3-L1脂肪細胞胰島素抵抗模型中，Wortmannin以2 nM的低濃度即可顯著降低葡萄糖消耗及脂聯(lián)素水平[3]。Wortmannin（渥曼青霉素）在小鼠腎臟缺血再灌注模型中以1.14 mg/kg的劑量有效抑制動物體內的PI3K信號通路，并影響了修復過程，為闡述缺血后的修復機制提供了重要線索[4]。Wortmannin（0.7 mg/kg）還在小鼠胰腺癌異種抑制模型中抑制了PKB/AKT通路，并增強了動物體內胰腺癌對Gemcitabine（吉西他濱; LY 188011） 的敏感性[5]。Wortmannin（渥曼青霉素）還能以1 mg/kg的劑量增敏小鼠肝癌細胞對放射的反應[6]。
范例詳解
Front Pharmacol. 2021 Sep 23;12:749930.
AbMole的 Wortmannin（渥曼青霉素，AbMole，M2053）在該文章中作為PI3K抑制劑，用于驗證Carbamazepine（CBZ，NSC 169864）誘導血小板減少癥的機制。實驗結果表明，CBZ通過激活 PI3K/Akt/PDE3A信號通路，抑制PKA活性，從而誘導血小板凋亡和血小板減少癥。而Wortmannin能部分逆轉這種作用，進一步證實了PI3K/Akt/PDE3A信號通路是CBZ的關鍵靶點之一。這些結果為Carbamazepine誘導的血小板減少癥的研究提供了新的思路和靶點。
在細胞實驗中，Wortmannin（渥曼青霉素，AbMole，M2053）在小鼠來源的DNA-PK缺陷型細胞中，在20–50 μM的濃度范圍內誘導了劑量依賴性的DNA雙鏈斷裂（DSBs）[1]。Wortmannin（渥曼青霉素）還在結直腸癌SW620、HCT-15及COLO320DM細胞系中，聯(lián)合5-氟尿嘧啶（5-FU）顯著抑制遷移活性并誘導細胞凋亡[2]。在3T3-L1脂肪細胞胰島素抵抗模型中，Wortmannin以2 nM的低濃度即可顯著降低葡萄糖消耗及脂聯(lián)素水平[3]。Wortmannin（渥曼青霉素）在小鼠腎臟缺血再灌注模型中以1.14 mg/kg的劑量有效抑制動物體內的PI3K信號通路，并影響了修復過程，為闡述缺血后的修復機制提供了重要線索[4]。Wortmannin（0.7 mg/kg）還在小鼠胰腺癌異種抑制模型中抑制了PKB/AKT通路，并增強了動物體內胰腺癌對Gemcitabine（吉西他濱; LY 188011） 的敏感性[5]。Wortmannin（渥曼青霉素）還能以1 mg/kg的劑量增敏小鼠肝癌細胞對放射的反應[6]。
范例詳解
Front Pharmacol. 2021 Sep 23;12:749930.
AbMole的 Wortmannin（渥曼青霉素，AbMole，M2053）在該文章中作為PI3K抑制劑，用于驗證Carbamazepine（CBZ，NSC 169864）誘導血小板減少癥的機制。實驗結果表明，CBZ通過激活 PI3K/Akt/PDE3A信號通路，抑制PKA活性，從而誘導血小板凋亡和血小板減少癥。而Wortmannin能部分逆轉這種作用，進一步證實了PI3K/Akt/PDE3A信號通路是CBZ的關鍵靶點之一。這些結果為Carbamazepine誘導的血小板減少癥的研究提供了新的思路和靶點。
圖1. PI3K/Akt/PDE3A signaling pathway plays an essential role in CBZ-reduced PKA activity[7].
參考文獻及鳴謝
[1] Ihara, M.; Shichijo, K.; Takeshita, S.; et al. Wortmannin, a specific inhibitor of phosphatidylinositol-3-kinase, induces accumulation of DNA double-strand breaks. Journal of radiation research 2020, 61 (2), 171-176.
[2] Bani, N.; Rahmani, F.; Shakour, N.; et al. Wortmannin Inhibits Cell Growth and Induces Apoptosis in Colorectal Cancer Cells by Suppressing the PI3K/AKT Pathway. Anti-cancer agents in medicinal chemistry 2024, 24 (12), 916-927.
[3] Meng, Q.; Qi, X.; Chao, Y.; et al. IRS1/PI3K/AKT pathway signal involved in the regulation of glycolipid metabolic abnormalities by Mulberry (Morus alba L.) leaf extracts in 3T3-L1 adipocytes. Chinese medicine 2020, 15, 1.
[4] Zheng, X.; Xie, L.; Qin, J.; et al. Effects of wortmannin on phosphorylation of PDK1, GSK3-β, PTEN and expression of Skp2 mRNA after ischemia/reperfusion injury in the mouse kidney. 2008, 40 (1), 185-192.
[5] Ng, S. S.; Tsao, M.-S.; Nicklee, T.; et al. Wortmannin inhibits pkb/akt phosphorylation and promotes gemcitabine antitumor activity in orthotopic human pancreatic cancer xenografts in immunodeficient mice. 2001, 7 (10), 3269-3275.
[6] Kim, W.; Seong, J.; An, J. H.; et al. Enhancement of tumor radioresponse by wortmannin in C3H/HeJ hepatocarcinoma. 2007, 48 (3), 187-195.
[7] Xiao, W.; Zhou, K.; Yang, M.; et al. Carbamazepine Induces Platelet Apoptosis and Thrombocytopenia Through Protein Kinase A. Frontiers in pharmacology 2021, 12, 749930.
