胰淀素 (Amylin)的生理功能、藥物的臨床進(jìn)展及其發(fā)展趨勢與挑戰(zhàn)

尋找下一個(gè)"GLP-1"？哎嘿！Amylin 類似物因其在臨床試驗(yàn)中的良好減重表現(xiàn)，成為跨國藥企和科研界追逐的新焦點(diǎn)�？祀S小 M 一起來了解下 Amylin~

Section.01
胰淀素及其生理功能

胰淀素 (Amylin)，又稱胰島淀粉樣多肽 (IAPP)，屬于降鈣素肽家族，該家族成員還包含降鈣素、α-降鈣素基因相關(guān)肽 (α-CGRP)、β-降鈣素基因相關(guān)肽 (β-CGRP)、腎上腺髓質(zhì)素以及腎上腺髓質(zhì)素 2 等，它們都在一定程度上參與代謝與能量調(diào)節(jié)。

其中，胰淀素是一種 37 個(gè)氨基酸長的多肽激素 (圖 1)，由胰島 β 細(xì)胞合成，與胰島素共同分泌。
 
圖1. 人胰淀素序列結(jié)構(gòu)^[1]。

循環(huán)中的胰淀素主要由胰腺在攝入營養(yǎng)物或分泌刺激因子作用下釋放，可以到達(dá)心臟、骨骼肌、肝臟、腸道、大腦等器官，主要通過向大腦發(fā)出信號來抑制食欲、延緩胃排空、增強(qiáng)飽腹感、降低食物攝入量 (圖 2)。同時(shí)，胰淀素還能幫助調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)與能量代謝^[2]。
 
圖 2. 胰淀素的生理功能^[2]。
胰淀素從胰島分泌后，循環(huán)中的胰淀素到達(dá)多種器官如心臟、脂肪細(xì)胞、大腦 (主要作用部位)、骨骼肌等發(fā)揮生理功能，從而起到抑制食欲、延緩胃排空、促進(jìn)糖原及脂肪分解、調(diào)節(jié)能量代謝等功能。紅色箭頭表示直接作用、橙色箭頭表示間接作用。

Section.02
胰淀素藥物的
臨床進(jìn)展

胰淀素的生理功能使其不僅是糖尿病的重要調(diào)控因子，也天然具備“減重激素”的潛質(zhì)。基于胰淀素的治療策略為肥胖治療提供了有前景的臨床開發(fā)方向，而人源胰淀素因單體半衰期短 (≤ 30 分鐘)、又易形成有毒的寡聚體，不具備直接成藥性。因此，研究者需要開發(fā)出不形成寡聚體且半衰期延長的胰淀素類似物。

表1. 部分上市及臨床Amylin項(xiàng)目

* AMYR指胰淀素受體（amylin receptor）；CTR指降鈣素受體（calcitonin receptor）；GLP-1R 指胰高血糖素樣肽-1受體（glucagon-like peptide-1 receptor）；T1DM 指1型糖尿�。╰ype 1 diabetes mellitus）；T2DM 指2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus）；SC指皮下注射（subcutaneous）；PO指口服（per os）。

Pramlintide

Pramlintide 是首個(gè)也是截至 2025 年唯一一個(gè)批準(zhǔn)上市的胰淀素類似物。Pramlintide 是一種不形成聚集體的胰淀素類似物，屬于嵌合肽，由人胰淀素的主序列與大鼠胰淀素主序列中的三個(gè)脯氨酸取代組成 (圖 3)，在降鈣素受體、 AMY1R、AMY2R 和 AMY3R 上顯示出與人源和大鼠胰淀素相似的藥理活性^[1-3]。

Pramlintide 于 2005 年獲得 FDA 批準(zhǔn)，用作 1 型糖尿病 (T1DM) 和需胰島素治療的 2 型糖尿病 (T2DM) 的輔助治療。在糖尿病患者的臨床治療及肥胖患者的臨床試驗(yàn)中，pramlintide 均顯示出抗肥胖作用。然而受限于注射頻繁 (每日 2-3 次) 、生產(chǎn)成本相對較高等問題，該研究未進(jìn)一步推進(jìn)^{[2, 3]}。

圖 3. Pramlintide 的序列結(jié)構(gòu)^[1]。

Petrelintide, Eloralintide 與 Cagrilintide

Petrelintide, eloralintide與cagrilintide 均是正在開發(fā)的長效胰淀素類似物，其共同特點(diǎn)是基于 pramlintide/amylin 的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了多處氨基酸替換，并引入長鏈脂肪酸修飾 (圖 4)，以延長肽的半衰期、增加穩(wěn)定性，同時(shí)避免形成有毒的寡聚體，設(shè)計(jì)為每周一次的皮下注射制劑。

Petrelintide 當(dāng)前處于臨床 2 期，臨床 1 期試驗(yàn)顯示 petrelintide 可顯著降低受試者的體重與腰圍，低、中、高劑量組分別在 16 周時(shí)體重降低 4.8%、8.6% 和 8.3%，腰圍分別減少 5.0、7.2 和 7.6 cm ^[4]。

Eloralintide 由 Eli Lilly 開發(fā)，已完成臨床 1 期試驗(yàn)，12 周治療顯示，每周一次的 eloralintide 耐受性良好，胃腸道不良事件少，并可顯著降低體重。同時(shí)，相較于其他胰淀素受體激動劑，eloralintide 降低了對 CTR 的親和性，增加對 AMYR 的選擇性^[5]。

Cagrilintide 是目前臨床進(jìn)展最快的 amylin 類似物之一，已在 III 期臨床試驗(yàn)中取得顯著成果，尤其在與 semaglutide 聯(lián)合治療 32 周后體重可下降 15.6% ^[6]。
 
圖 4. Petrelintide, eloralintide 與 cagrilintide 與已上市藥物 pramlintide, salmon calcitonin 的氨基酸序列對比^[2]。
在比對中, 與 pramlintide 保守的殘基用藍(lán)色標(biāo)注；與 salmon calcitonin 保守的殘基用紅色標(biāo)注；兩者共同保守的殘基用灰色標(biāo)注；有修飾或非天然氨基酸用粗斜體標(biāo)注。

Amycretin

Amycretin 是一個(gè)單分子的 AMYR 與 GLP-1R 雙重激動劑，長 68 個(gè)氨基酸，由GLP-1R 激動結(jié)構(gòu)域與 AMYR 激動結(jié)構(gòu)域通過連接子 GGGGE 連接而成，在 GLP-1R 激動結(jié)構(gòu)域中引入非天然氨基酸 Aib 與長鏈脂肪酸修飾, 以增強(qiáng)穩(wěn)定性并延長半衰期 (圖 5)。

Amycretin開發(fā)了口服與皮下注射兩種劑型，并在臨床 1/2 期試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的減重效果，計(jì)劃于 2026 年進(jìn)入臨床 3 期。前期臨床試驗(yàn)顯示, 口服 amycretin 在 12 周治療期內(nèi)呈劑量依賴性體重下降，在劑量為 2 × 50 mg 時(shí)，參與者平均體重下降 13.1%。而接受每周一次皮下注射 amycretin (20 mg，36 周) 的個(gè)體估計(jì)體重下降可達(dá) 22.0% ^[7]。
 
圖5. Amycretin 結(jié)構(gòu)圖^[7]。
Amycretin是一個(gè)由GLP-1R激動結(jié)構(gòu)域 (深藍(lán)色)、AMYR激動結(jié)構(gòu)域 (淺藍(lán)色) 通過連接子 (黃色) 連接而成的長肽，其 GLP-1R 激動結(jié)構(gòu)域第 37 位賴氨酸修飾有 C18 脂肪酸鏈 (白色)。
   
Section.03
發(fā)展趨勢與挑戰(zhàn)

隨 amylin 類似物在肥胖治療領(lǐng)域不斷取得進(jìn)展，行業(yè)參與者紛紛進(jìn)入該領(lǐng)域，當(dāng)前 amylin 項(xiàng)目的發(fā)展方向主要聚焦于以下研究領(lǐng)域^[8]：

1. 開發(fā)更長效的 amylin 類似物

如 MET-233i，半衰期達(dá) 19 天，每月注射一次，克服了短半衰期導(dǎo)致的每日或每周多次注射問題，或通過緩釋載體等方式延長半衰期。

2. 開發(fā)口服制劑

可通過吸收增強(qiáng)技術(shù) (如 SNAC 配合 amycretin) 實(shí)現(xiàn)多肽藥物的口服給藥，或開發(fā)可口服給藥的小分子 AMTR 激動劑，以提升患者依從性。

3. 使用聯(lián)合療法

將 amylin 藥物與 GLP-1 藥物或者其他減重藥聯(lián)合使用，可優(yōu)化療效與耐受性，當(dāng)前處于臨床 3 期的 CagriSema (cagrilintide+semaglutide 聯(lián)合制劑) 相較于 cagrilintide 或 semaglutide 單獨(dú)使用表現(xiàn)出了更顯著的療效^[2]。

4. 適應(yīng)癥拓展

Amylin 不僅影響體重，還可能改善胰島素抵抗、非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)、甚至骨代謝與神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可以進(jìn)一步拓展 amylin 藥物在代謝綜合征與跨學(xué)科研究中的潛力。

盡管 amylin 藥物在減重相關(guān)的臨床試驗(yàn)中取得了顯著進(jìn)展，但其長期用藥安全性、個(gè)體化療效差異，還需大型 3 期臨床和長期真實(shí)世界數(shù)據(jù)來驗(yàn)證。同時(shí)，肥胖治療領(lǐng)域的市場競爭也在不斷加劇，amylin 藥物面臨著來自 GLP-1 藥物、 GLP-1 多重激動劑及其他減肥藥的競爭壓力。Amylin 藥物是否能真正成為減重領(lǐng)域繼 GLP-1 藥物后的“第二曲線”仍需要長期市場來驗(yàn)證。
 

產(chǎn)品推薦

Amylin, amide, human (HY-P1070) 一種與胰島素共分泌的胰腺激素，在代謝和葡萄糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮獨(dú)特作用。

Amylin, amide, rat (HY-P1464) 大鼠胰淀素的活性形式，幾乎不形成淀粉樣聚集體，也不表現(xiàn)出顯著的細(xì)胞毒性。

Calcitonin (salmon) (HY-P0090) 一種鈣調(diào)節(jié)激素，是胰淀素受體和降鈣素受體的雙激動劑。

Pramlintide (HY-P0058) 一種人胰淀粉樣多肽類似物，可用于糖尿病與肥胖相關(guān)研究。

Petrelintide (HY-P10745) 一種長效amylin類似物，顯示出降低體重的潛力。

Cagrilintide (HY-P3462) 一種在研的新型長效�；�胰淀素類似物，用于肥胖相關(guān)研究。

Eloralintide (HY-P10798) 一種長效 AMYR 激動劑， 可用于 2 型糖尿病和肥胖的研究。

 

[1] Edelman, Steven V et al. Expert Rev Endocrinol Metab. 2007 Jan;2(1):9-18.
[2] Walker, Christopher S et al. Nat Rev Endocrinol. 2025 Aug;21(8):482-494.
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[4] HESSE, DAN, et al. Diabetes. 2025 Jun 13;74(Supplement_1):1773-P.
[5] BHATTACHAR, SHOBHA N., et al. Diabetes. 2025 Jun 13;74(Supplement_1):882-P.
[6] Mikhail, N., and S. Wali. Clin Trials Clin Res. 2023;2(5):2.
[7] Kuhre, Rune Ehrenreich et al. EBioMedicine. 2025 Aug;118:105862.
[8] Harrison, Charlotte. Nat Biotechnol. 2025 Aug;43(8):1209-1211.