Inobrodib (CCS1477)-MCE
Inobrodib (CCS1477) 是一種口服活性的、有效且選擇性強的 p300/CBP 抑制劑。Inobrodib 與 p300 和 CBP 結(jié)合，Kd 值為 1.3 和 1.7 nM，與 Kd 為 222 nM 的 BRD4 相比，具有 170/130 倍的選擇性。Inobrodib 抑制前列腺癌細胞系的細胞增殖并降低雄激素受體 (AR) 和 C-MYC 調(diào)節(jié)的基因表達。
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生物活性
體外研究
Inobrodib 在細胞內(nèi) BRET 測定中與細胞組蛋白結(jié)合，對 p300 的 IC50 為 19 nM，對 BRD4 的 IC50 為 1060 nM。Inobrodib 在表達 AR-FL 和 AR-V7 的 VCaP、22Rv1 和 LNCaP95 (IC50 均 < 100 nM) 中顯示出有效的生長抑制活性[1]。
Inobrodib (0- 3000 nM；48 小時) 降低 22Rv1 和 LNCaP95 細胞中 AR 調(diào)節(jié)基因 (KLK2、KLK3 和 TMPRSS2) 的表達。Inobrodib 還降低 22Rv1 和 LNCaP95 細胞中的 C-MYC 蛋白表達以及 22Rv1 細胞中的 AR-V7 蛋白表達，但對 22Rv1 和 LNCaP95 細胞中的 AR-FL 蛋白表達沒有明顯影響。Inobrodib 在 16 小時減少 22Rv1 和 C4-2 細胞中的 C-MYC mRNA 和下游 AR 和 C-MYC 信號傳導(dǎo)。Inobrodib 通過影響 CBP、p300 和 AR-FL 向已知 AR 結(jié)合位點的募集來調(diào)節(jié) AR 信號，并有可能消除 CRPC 中持續(xù)存在的 AR 信號[1]。
體內(nèi)研究
Inobrodib (10-30 mg/kg; oral gavage; 10 or 20 mg/kg daily (QD) or 30 mg/kg every other day (QOD) for 28 days) 抑制 22Rv1 小鼠異種移植模型的生長，并伴有 AR 減少信號[1]。
Inobrodib (20 mg/kg; oral gavage; daily for 8 days) 減少 AR 和 AR-V7 信號并抑制患者來源的致死性前列腺腫瘤模型的腫瘤生長
動物模型：未去勢雄性裸鼠（athymic nude mice）[1]
劑量：10–30 mg/kg
給藥方式：口服灌胃，每日一次（QD）給予10或20 mg/kg，或隔日一次（QOD）給予30 mg/kg，連續(xù)給藥28天
結(jié)果：在10 mg/kg（每日）、20 mg/kg（每日）和30 mg/kg（隔日）劑量下均對腫瘤生長產(chǎn)生影響。
參考文獻
[1]. Rasool RU, et al. Toppling the HAT to Treat Lethal Prostate Cancer. Cancer Discov. 2021;11(5):1011-1013
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生物活性
體外研究
Inobrodib 在細胞內(nèi) BRET 測定中與細胞組蛋白結(jié)合，對 p300 的 IC50 為 19 nM，對 BRD4 的 IC50 為 1060 nM。Inobrodib 在表達 AR-FL 和 AR-V7 的 VCaP、22Rv1 和 LNCaP95 (IC50 均 < 100 nM) 中顯示出有效的生長抑制活性[1]。
Inobrodib (0- 3000 nM；48 小時) 降低 22Rv1 和 LNCaP95 細胞中 AR 調(diào)節(jié)基因 (KLK2、KLK3 和 TMPRSS2) 的表達。Inobrodib 還降低 22Rv1 和 LNCaP95 細胞中的 C-MYC 蛋白表達以及 22Rv1 細胞中的 AR-V7 蛋白表達，但對 22Rv1 和 LNCaP95 細胞中的 AR-FL 蛋白表達沒有明顯影響。Inobrodib 在 16 小時減少 22Rv1 和 C4-2 細胞中的 C-MYC mRNA 和下游 AR 和 C-MYC 信號傳導(dǎo)。Inobrodib 通過影響 CBP、p300 和 AR-FL 向已知 AR 結(jié)合位點的募集來調(diào)節(jié) AR 信號，并有可能消除 CRPC 中持續(xù)存在的 AR 信號[1]。
體內(nèi)研究
Inobrodib (10-30 mg/kg; oral gavage; 10 or 20 mg/kg daily (QD) or 30 mg/kg every other day (QOD) for 28 days) 抑制 22Rv1 小鼠異種移植模型的生長，并伴有 AR 減少信號[1]。
Inobrodib (20 mg/kg; oral gavage; daily for 8 days) 減少 AR 和 AR-V7 信號并抑制患者來源的致死性前列腺腫瘤模型的腫瘤生長
動物模型：未去勢雄性裸鼠（athymic nude mice）[1]
劑量：10–30 mg/kg
給藥方式：口服灌胃，每日一次（QD）給予10或20 mg/kg，或隔日一次（QOD）給予30 mg/kg，連續(xù)給藥28天
結(jié)果：在10 mg/kg（每日）、20 mg/kg（每日）和30 mg/kg（隔日）劑量下均對腫瘤生長產(chǎn)生影響。
參考文獻
[1]. Rasool RU, et al. Toppling the HAT to Treat Lethal Prostate Cancer. Cancer Discov. 2021;11(5):1011-1013
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