利用ICG-C9短波紅外熒光成像技術(shù)推進(jìn)肝膽疾病診療發(fā)展

本文要點(diǎn)：吲哚菁綠 （ICG）-C9 是一種新型花青染料，具有短波紅外 （SWIR） 熒光成像能力，與傳統(tǒng) ICG 相比具有顯著優(yōu)勢(shì)。ICG-C9在體內(nèi)與抗體偶聯(lián)時(shí)顯示出治療潛力，表明在各種癌癥類型中具有更廣泛的適用性。本研究評(píng)估了使用 ICG-C9 進(jìn)行 SWIR 熒光成像的功效。本文評(píng)估了 BALB/c-nu 小鼠靜脈給藥后 ICG-C9 和 ICG 的排泄動(dòng)力學(xué)以及激發(fā)和熒光波長(zhǎng)之間的關(guān)系。使用來(lái)自代表肝細(xì)胞癌的 HuH-7 細(xì)胞的細(xì)胞系衍生皮下腫瘤模型評(píng)估腫瘤攝取。優(yōu)化了包括劑量、給藥途徑和暴露時(shí)間在內(nèi)的變量以進(jìn)行比較。在激發(fā)波長(zhǎng)為915 nm下，ICG-C9的熒光發(fā)射波長(zhǎng)>為950 nm，觀察到ICG-C9的最大熒光強(qiáng)度。ICG-C9 和 ICG 都遵循相似的排泄途徑，涉及肝臟攝取和膽汁排泄。ICG-C9的腫瘤攝取在與ICG相似的條件下得到證實(shí)。ICG-C9 顯示出作為 ICG 近紅外熒光成像替代品的巨大潛力，具有增強(qiáng)成像能力的獨(dú)特性能。然而，需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定其臨床適用性和更廣泛的治療效用。

 

 

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圖1. ICG和ICG-C9的熒光強(qiáng)度測(cè)試

 

吲哚菁綠（ICG）在808 nm激發(fā)波長(zhǎng)下呈現(xiàn)最高熒光強(qiáng)度，其發(fā)射波長(zhǎng)范圍為840-873 nm；當(dāng)激發(fā)波長(zhǎng)切換至915 nm時(shí)熒光強(qiáng)度顯著降低。相比之下，ICG-C9在915 nm激發(fā)波長(zhǎng)下達(dá)到最高熒光強(qiáng)度，發(fā)射波長(zhǎng)超過(guò)950 nm（圖1a）。盡管在相同曝光時(shí)間和光功率強(qiáng)度條件下，ICG-C9的熒光強(qiáng)度仍弱于ICG（圖1b）。

圖2. ICG和ICG-C9的代謝分布

 

與吲哚菁綠（ICG）類似，ICG-C9可被肝臟從血液中選擇性攝取并快速排泄至膽汁（圖2a）。靜脈注射ICG 15分鐘后，肝臟熒光強(qiáng)度接近最大值，隨后出現(xiàn)膽汁排泄及腸道分布；3小時(shí)后腸道熒光增強(qiáng)，24小時(shí)時(shí)肝臟與腸道僅存微量熒光。相比之下，注射ICG-C9后6小時(shí)，肝臟仍持續(xù)存在熒光，而ICG熒光已幾乎消失（圖2b）。這些結(jié)果表明ICG-C9的排泄速率慢于ICG。

 

圖3. ICG和ICG-C9在腫瘤中的攝取

 

在低劑量（0.5毫克/千克）下無(wú)法檢測(cè)到ICG或ICG-C9的熒光信號(hào)。ICG在2.5毫克/千克及以上劑量時(shí)可被檢出，而ICG-C9需達(dá)到7.5毫克/千克劑量方可檢測(cè)（圖3a）。ICG-C9的熒光強(qiáng)度低于ICG；但通過(guò)延長(zhǎng)曝光時(shí)間至300毫秒，ICG-C9的攝取即可顯現(xiàn)。兩種造影劑均能被HuH-7人肝癌細(xì)胞系腫瘤攝取，且表現(xiàn)出相似的腫瘤靶向特性（圖3b）。

圖4. 7.5 mg/kg劑量ICG或ICG-C9小鼠腫瘤的顯微分析

 

在HuH-7腫瘤中同時(shí)觀測(cè)到ICG與ICG-C9的熒光信號(hào)，證實(shí)二者在微觀層面具有相似的攝取特性。熒光信號(hào)分布于腫瘤邊緣及內(nèi)部區(qū)域（圖4a）。在細(xì)胞水平上，熒光主要存在于HuH-7細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)，胞核中未檢測(cè)到熒光（圖4b）。ICG-C9的熒光強(qiáng)度低于ICG，可能源于所用濾光片的激發(fā)與發(fā)射波長(zhǎng)范圍較短。

本研究發(fā)現(xiàn)新型熒光探針I(yè)CG-C9在近紅外二區(qū)成像中具有優(yōu)勢(shì)：其熒光峰值位于915 nm激發(fā)波長(zhǎng)及>950 nm發(fā)射波長(zhǎng)，兼具生物相容性和水溶性，適用于生物醫(yī)學(xué)研究并有望推動(dòng)臨床轉(zhuǎn)化。盡管其水溶液中量子產(chǎn)率低于傳統(tǒng)ICG導(dǎo)致熒光較弱（需通過(guò)增加劑量、延長(zhǎng)曝光或增強(qiáng)激發(fā)光補(bǔ)償，如在7.5毫克/千克劑量與300毫秒曝光下可檢出腫瘤熒光），但I(xiàn)CG-C9具有與傳統(tǒng)ICG相似的膽汁排泄途徑和腫瘤蓄積特性。其擴(kuò)大的分子結(jié)構(gòu)雖延緩排泄并增強(qiáng)背景熒光（可能干擾膽管顯影），但延遲成像可提升腫瘤-背景對(duì)比度。關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)在于ICG-C9在短波紅外區(qū)熒光最強(qiáng)，聯(lián)合ICG近紅外成像可實(shí)現(xiàn)雙色顯影，同步區(qū)分癌組織、肝段結(jié)構(gòu)及膽管血管，提升肝癌術(shù)中導(dǎo)航精度并可能檢出深部病灶。然而，其臨床應(yīng)用仍受限于熒光強(qiáng)度較弱、當(dāng)前實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ腿狈εR床相關(guān)性、樣本量小及安全性需進(jìn)一步驗(yàn)證，未來(lái)需優(yōu)化成像參數(shù)并深入探究藥代動(dòng)力學(xué)和組織穿透能力以最大化其臨床價(jià)值。

 

總之，本研究證實(shí)ICG-C9具有與ICG相似的特性，可通過(guò)膽汁排泄并在短波紅外波段顯示熒光特性，同時(shí)能被人肝癌細(xì)胞來(lái)源的腫瘤有效攝取。這些發(fā)現(xiàn)表明ICG-C9在肝膽外科手術(shù)中具有應(yīng)用潛力，與抗體偶聯(lián)后還可作為治療劑。但需進(jìn)一步評(píng)估其安全性、有效性及臨床實(shí)用性，重點(diǎn)解決熒光強(qiáng)度、藥代動(dòng)力學(xué)和普適性等關(guān)鍵問(wèn)題，以提升本研究的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。

 

參考文獻(xiàn)

Hatta K, Tanaka R, Kimura K, et al. Advancing hepatobiliary diagnosis and treatment using shortwave-infrared fluorescence imaging with ICG-C9[J]. BioScience Trends, 2025, 19(3): 328-336.

 

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