光遺傳技術(shù)精準(zhǔn)調(diào)控神經(jīng)環(huán)路解鎖抑郁癥治療全新靶點

重度抑郁癥以絕望感、快感缺失等負(fù)面體驗為特征，傳統(tǒng)藥物治療存在起效延遲和個體差異大的挑戰(zhàn)。本研究提出抑制負(fù)面體驗或厭惡感可能產(chǎn)生抗抑郁作用，并通過多模態(tài)行為篩選在雄性小鼠中發(fā)現(xiàn)位于外側(cè)與內(nèi)側(cè)韁核之間X區(qū)域（HBX）的表達(dá)生長抑素（SST）的神經(jīng)元是一類特定的抗抑郁神經(jīng)元。研究團(tuán)隊通過光遺傳學(xué)技術(shù)雙向調(diào)控SST神經(jīng)元活性，證明其動態(tài)誘導(dǎo)或緩解抑郁樣行為，并利用單神經(jīng)元記錄技術(shù)解析神經(jīng)環(huán)路機(jī)制，發(fā)現(xiàn)SST神經(jīng)元接受來自終紋床核（BNST）膽囊收縮素（CCK）神經(jīng)元的抑制性輸入，同時向腳間核（IPN）腦啡肽原（PENK）神經(jīng)元發(fā)出興奮性投射。該研究首次揭示了HBX區(qū)SST神經(jīng)元通過特定環(huán)路編碼抗抑郁作用的細(xì)胞類型特異性機(jī)制，為靶向神經(jīng)環(huán)路治療抑郁癥提供了新思路。

本研究由Lingli Luo、Wei Jing、Yiqing Guo、Dan Liu、Aodi He及Youming Lu共同完成，論文標(biāo)題為"A cell-type-specific circuit of somatostat in neurons in the habenula encodes antidepressant action in male mice"，于2025年4月在《Nature Communications》期刊正式發(fā)表。

重要發(fā)現(xiàn)
01SST神經(jīng)元的抗抑郁作用驗證
研究團(tuán)隊通過蔗糖偏好測試（TBP）、條件性位置偏好（CPP）和光/暗箱測試（LDT）等行為學(xué)范式，將小鼠分為高/低蔗糖偏好組，發(fā)現(xiàn)高偏好組表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗抑郁特征。利用FosCreERT2（TRAP2）技術(shù)標(biāo)記活躍神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)HBX區(qū)SST神經(jīng)元在積極情緒狀態(tài)中特異性激活。

通過病毒載體在SST-CRE小鼠HBX區(qū)表達(dá)光敏蛋白NpHR3.0或ChR2，實現(xiàn)SST神經(jīng)元的抑制或激活。抑制SST神經(jīng)元導(dǎo)致小鼠在懸尾測試（TST）中逃避行為減少，蔗糖偏好下降，社交互動減弱；而激活SST神經(jīng)元可逆轉(zhuǎn)慢性輕度應(yīng)激（CMS）誘導(dǎo)的抑郁樣行為，使小鼠在LDT和EPM測試中表現(xiàn)恢復(fù)正常。

02神經(jīng)環(huán)路結(jié)構(gòu)的解析
通過逆行跨突觸病毒追蹤技術(shù)，發(fā)現(xiàn)SST神經(jīng)元接收來自BNST區(qū)CCK神經(jīng)元的抑制性GABA能輸入，并直接向IPN區(qū)PENK神經(jīng)元發(fā)出興奮性谷氨酸能投射。全細(xì)胞膜片鉗記錄顯示，光刺激CCK神經(jīng)元軸突末端可在SST神經(jīng)元上誘發(fā)能被TTX和荷包牡丹堿阻斷的抑制性突觸后電流（IPSCs）；而刺激SST神經(jīng)元軸突可在PENK神經(jīng)元上記錄到被CNQX阻斷的興奮性突觸后電流（EPSCs）。

創(chuàng)新與亮點
01成像技術(shù)的突破性應(yīng)用
本研究創(chuàng)新性地整合多模態(tài)成像技術(shù)，實現(xiàn)了從細(xì)胞特異性到環(huán)路功能的多尺度解析。通過TRAP2活性標(biāo)記與RNAscope熒光原位雜交結(jié)合，首次在行為學(xué)范式下可視化HBX區(qū)SST神經(jīng)元的激活模式；采用光遺傳學(xué)調(diào)控與單神經(jīng)元電生理記錄同步技術(shù)，在自由行為動物中實時捕捉神經(jīng)元動態(tài)編碼過程；運(yùn)用跨突觸病毒追蹤策略，精確解析CCK→SST→PENK三重神經(jīng)環(huán)路的連接拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。

總結(jié)與展望
本研究通過整合多學(xué)科技術(shù)手段，揭示了韁核區(qū)SST神經(jīng)元通過特定神經(jīng)環(huán)路編碼抗抑郁作用的新機(jī)制，不僅深化了對抑郁癥神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)的理解，也為開發(fā)靶向特定環(huán)路的快速抗抑郁療法提供了新方向。未來研究可進(jìn)一步探索該環(huán)路在不同性別動物模型中的功能差異，以及其與經(jīng)典單胺類系統(tǒng)的交互作用�；�于本研究發(fā)現(xiàn)的特異性環(huán)路標(biāo)記物，有望開發(fā)新型深部腦刺激靶點或基因治療策略，為傳統(tǒng)治療無效的抑郁患者提供個性化治療方案。同時，該研究范式可推廣至其他情緒障礙疾病的機(jī)制研究，推動神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域向細(xì)胞類型特異性精準(zhǔn)調(diào)控時代邁進(jìn)。

DOI:10.1038/s41467-025-58591-y.