細胞因子IL-10 、IL-12、干擾素及腫瘤壞死因子 (TNF) 家族介紹及應用
大家都知道細胞因子與免疫炎癥息息相關，問：只有免疫細胞能分泌細胞因子么？欸，如果你略有猶豫，那咱們一起來聊聊細胞因子大家族！
Section.01
細胞因子
首先！有問必有答。
細胞因子是分子量小于 40 kDa 的小分子分泌蛋白，幾乎所有細胞都會產生細胞因子來調節(jié)和影響免疫反應[1]。
也就是說，細胞因子不止是由免疫細胞產生，也可以由非免疫細胞分泌。細胞因子在免疫調節(jié)、炎癥反應以及細胞生長過程中發(fā)揮著關鍵作用。它們可用作生物標志物來指示或監(jiān)測疾病及其進展，也可作為臨床治療的適用參數[1]。
圖 1. 表達不同細胞因子的各種細胞的示意圖[1]。
在特定情形下，細胞因子可能引發(fā)細胞因子風暴，即一種失控的免疫應答，因為細胞因子與免疫細胞間的正回饋回路而產生的過度炎癥，進而導致多器官損傷，甚至造成死亡。它們與受體之間的復雜相互作用能夠形成慢性炎癥和免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，從而促進腫瘤的進展與轉移，并降低治療敏感性[1]。
在過去的 40 年里，細胞因子及其受體已得到廣泛研究。有力的臨床前證據表明，增強干擾素和白細胞介素 (包括 IL - 2、IL - 7、IL - 12 和 IL - 15) 的生長抑制和免疫刺激效應，或者抑制腫瘤壞死因子 (TNF)、白細胞介素 - 1β (IL - 1β) 和白細胞介素 - 6 (IL - 6) 等細胞因子的炎癥和腫瘤促進作用可作為一種治療策略[2]。
下面，我們?yōu)榇蠹医榻B幾種細胞因子家族~
Section.02
IL - 12 家族
白細胞介素 12 (IL-12) 家族是由異二聚體細胞因子組成的細胞因子家族，包括 IL-12、IL-23、IL-27 和 IL-35 (圖 2)。這一特性賦予了這些細胞因子獨特的連接和功能相互作用，這是其他細胞因子家族所不具備的[2]。
圖 2. IL-12 細胞因子家族的結構[2]。
IL - 12 家族細胞因子在腫瘤發(fā)生過程中調節(jié)免疫反應的平衡。IL - 12 通過促進 M1 型巨噬細胞極化以及 Th1 細胞產生 IFN - γ，激活抗腫瘤的效應免疫反應，刺激 CD8? T 細胞和 NK 細胞的細胞毒性。IL - 27 和 IL - 23 具有雙重作用，既能夠誘導 T 細胞介導的免疫反應，也可以調節(jié)免疫抑制性巨噬細胞，并且 IL - 23 能夠促進腫瘤細胞增殖。相反，IL - 35 是一種強效的免疫抑制細胞因子，它通過誘導調節(jié)性 B 細胞和 T 細胞的活化與增殖，破壞抗腫瘤免疫，促進腫瘤的生長和轉移。此外，新發(fā)現的 IL - 39 由 B 細胞分泌，可能會促進癌細胞增殖[3]。
圖 3. IL - 12 家族細胞因子在維持腫瘤發(fā)生過程中效應免疫反應與調節(jié)免疫反應平衡方面的作用[3]。
在癌癥免疫治療領域，IL - 12 家族細胞因子因其在調節(jié)免疫反應方面的關鍵作用而備受矚目。
這些發(fā)現表明，IL - 12 家族細胞因子在癌癥治療中蘊含著巨大潛力。未來的研究需要進一步探究其下游信號通路，以及它們在調節(jié)免疫細胞和癌細胞表型方面的作用，從而開發(fā)出更為有效的治療策略。
圖 4. IL-10 家族細胞因子[10]。
從進化層面來看，IL - 10 家族細胞因子在適應性免疫出現之前便已存在。在感染過程中，它們能夠誘導宿主的防御機制，特別是上皮細胞防御，這對于維持組織上皮的完整性與穩(wěn)態(tài)而言至關重要。這些細胞因子可以促進組織上皮的先天免疫反應，減少病毒和細菌感染所造成的損害，同時推動感染或炎癥后組織的愈合。其中，IL - 10 自身能夠抑制促炎反應，避免出現不必要的組織破壞。因此，IL - 10 家族細胞因子在眾多感染性和炎癥性疾病，如類風濕關節(jié)炎、銀屑病中發(fā)揮著不可或缺的作用[11]。
盡管目前尚無針對 IL - 10 家族的療法獲批，但該領域的研究正快速推進，有望為多種疾病的治療帶來新的突破[12]。
Section.04
干擾素家族
干擾素 (IFN) 是一類具有抗病毒、抗增殖和免疫調節(jié)作用的細胞因子。IFN 家族可分為三大類：I 型干擾素、II 型干擾素和 III 型干擾素 (IFN-λ)[13]。
I 型干擾素有很多種，包括 IFN-α、IFN-β 和 IFN-ω，它們都與一種共同的細胞表面受體結合。IFN-γ 是唯一的 II 型干擾素，它通過與細胞表面一種獨特的受體結合來啟動信號傳導。IFN 通過與特異性受體相結合，激活經典的 Janus 激活激酶 (JAK) – STAT 信號通路，對下游基因表達進行調控，從而發(fā)揮生物學效應[14][15]。
圖 5. I 型、II 型和 III 型干擾素的信號通路[16]。
MCE驗證
[1] Kany S, et al. Cytokines in Inflammatory Disease. Int J Mol Sci. 2019 Nov 28;20(23):6008.
[2] Vignali DA, et al. IL-12 family cytokines: immunological playmakers. Nat Immunol. 2012 Jul 19;13(8):722-8.
[3] Mirlekar B, et al. IL-12 Family Cytokines in Cancer and Immunotherapy. Cancers (Basel). 2021 Jan 6;13(2):167.
[4] Kueberuwa G, et al. CD19 CAR T Cells Expressing IL-12 Eradicate Lymphoma in Fully Lymphoreplete Mice through Induction of Host Immunity. Mol Ther Oncolytics. 2017 Dec 19;8:41-51.
[5] Sheng S, et al. Aberrant expression of IL-23/IL-23R in patients with breast cancer and its clinical significance. Mol Med Rep. 2018 Mar;17(3):4639-4644.
[6] Elessawi DF, et al. Diagnostic and prognostic value of serum IL-23 in colorectal cancer. Arab J Gastroenterol. 2019 Jun;20(2):65-68.
[7] Choi YH, et al. IL-27 enhances IL-15/IL-18-mediated activation of human natural killer cells. J Immunother Cancer. 2019 Jul 5;7(1):168.
[8] Zhang J, Mao T, et al. Interleukin-35 expression is associated with colon cancer progression. Oncotarget. 2017 May 10;8(42):71563-71573.
[9] Wang Z, et al. Tumor-derived IL-35 promotes tumor growth by enhancing myeloid cell accumulation and angiogenesis. J Immunol. 2013 Mar 1;190(5):2415-23.
[10] Ouyang W, et al. IL-10 Family Cytokines IL-10 and IL-22: from Basic Science to Clinical Translation. Immunity. 2019 Apr 16;50(4):871-891.
[11] Ouyang W, et al. Regulation and functions of the IL-10 family of cytokines in inflammation and disease. Annu Rev Immunol. 2011;29:71-109.
[12] Wang X, et al. Targeting IL-10 Family Cytokines for the Treatment of Human Diseases. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2019 Feb 1;11(2):a028548.
[13] Platanias LC. Mechanisms of type-I- and type-II-interferon-mediated signalling. Nat Rev Immunol. 2005 May;5(5):375-86. doi: 10.1038/nri1604. PMID: 15864272.
[14] Wang L, et al. The multiple roles of interferon regulatory factor family in health and disease. Signal Transduct Target Ther. 2024 Oct 9;9(1):282.
[15] Au-Yeung N, et al. Transcriptional regulation by STAT1 and STAT2 in the interferon JAK-STAT pathway. JAKSTAT. 2013 Jul 1;2(3):e23931.
[16] Cooles FAH, Isaacs JD. The interferon gene signature as a clinically relevant biomarker in autoimmune rheumatic disease. Lancet Rheumatol. 2022 Jan;4(1):e61-e72.
[17] Croft M, et al. Beyond TNF: TNF superfamily cytokines as targets for the treatment of rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol. 2017 Apr;13(4):217-233.
Section.01
細胞因子
首先！有問必有答。
細胞因子是分子量小于 40 kDa 的小分子分泌蛋白，幾乎所有細胞都會產生細胞因子來調節(jié)和影響免疫反應[1]。
也就是說，細胞因子不止是由免疫細胞產生，也可以由非免疫細胞分泌。細胞因子在免疫調節(jié)、炎癥反應以及細胞生長過程中發(fā)揮著關鍵作用。它們可用作生物標志物來指示或監(jiān)測疾病及其進展，也可作為臨床治療的適用參數[1]。
圖 1. 表達不同細胞因子的各種細胞的示意圖[1]。在特定情形下，細胞因子可能引發(fā)細胞因子風暴，即一種失控的免疫應答，因為細胞因子與免疫細胞間的正回饋回路而產生的過度炎癥，進而導致多器官損傷，甚至造成死亡。它們與受體之間的復雜相互作用能夠形成慢性炎癥和免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，從而促進腫瘤的進展與轉移，并降低治療敏感性[1]。
在過去的 40 年里，細胞因子及其受體已得到廣泛研究。有力的臨床前證據表明，增強干擾素和白細胞介素 (包括 IL - 2、IL - 7、IL - 12 和 IL - 15) 的生長抑制和免疫刺激效應，或者抑制腫瘤壞死因子 (TNF)、白細胞介素 - 1β (IL - 1β) 和白細胞介素 - 6 (IL - 6) 等細胞因子的炎癥和腫瘤促進作用可作為一種治療策略[2]。
下面，我們?yōu)榇蠹医榻B幾種細胞因子家族~
Section.02
IL - 12 家族
白細胞介素 12 (IL-12) 家族是由異二聚體細胞因子組成的細胞因子家族，包括 IL-12、IL-23、IL-27 和 IL-35 (圖 2)。這一特性賦予了這些細胞因子獨特的連接和功能相互作用，這是其他細胞因子家族所不具備的[2]。
圖 2. IL-12 細胞因子家族的結構[2]。IL - 12 家族細胞因子在腫瘤發(fā)生過程中調節(jié)免疫反應的平衡。IL - 12 通過促進 M1 型巨噬細胞極化以及 Th1 細胞產生 IFN - γ，激活抗腫瘤的效應免疫反應，刺激 CD8? T 細胞和 NK 細胞的細胞毒性。IL - 27 和 IL - 23 具有雙重作用，既能夠誘導 T 細胞介導的免疫反應，也可以調節(jié)免疫抑制性巨噬細胞，并且 IL - 23 能夠促進腫瘤細胞增殖。相反，IL - 35 是一種強效的免疫抑制細胞因子，它通過誘導調節(jié)性 B 細胞和 T 細胞的活化與增殖，破壞抗腫瘤免疫，促進腫瘤的生長和轉移。此外，新發(fā)現的 IL - 39 由 B 細胞分泌，可能會促進癌細胞增殖[3]。
圖 3. IL - 12 家族細胞因子在維持腫瘤發(fā)生過程中效應免疫反應與調節(jié)免疫反應平衡方面的作用[3]。在癌癥免疫治療領域，IL - 12 家族細胞因子因其在調節(jié)免疫反應方面的關鍵作用而備受矚目。
- IL - 12 能夠激活效應細胞，是免疫治療極具潛力的靶點。然而，全身給藥會產生較高毒性，因此需要開發(fā)替代遞送方法。例如，納米粒子介導的 IL - 12 遞送能夠增強對肝癌細胞的細胞毒性。
- IL - 23 與多種癌癥的不良預后存在關聯，其在腫瘤微環(huán)境中的表達與腫瘤大小、分期以及轉移情況相關。阻斷 IL - 23 能夠增強免疫檢查點抑制劑的療效。
- IL - 27 在調節(jié) T 細胞和 NK 細胞的抗腫瘤活性方面具有雙重效應。重組 IL - 27 可降低調節(jié)性 T 細胞的頻率，從而增強免疫治療效果。
- IL - 35 與多種癌癥的不良預后和免疫抑制現象相關，阻斷 IL - 35 能夠增強抗腫瘤免疫反應。
- IL - 39 的研究目前尚處于早期階段，但已顯現出促腫瘤作用[3]。
這些發(fā)現表明，IL - 12 家族細胞因子在癌癥治療中蘊含著巨大潛力。未來的研究需要進一步探究其下游信號通路，以及它們在調節(jié)免疫細胞和癌細胞表型方面的作用，從而開發(fā)出更為有效的治療策略。
Section.03
IL - 10 家族
與 IL - 12 家族不同的是，IL - 10 家族細胞因子主要發(fā)揮免疫抑制和抗炎功能。
白細胞介素 - 10 (IL - 10) 細胞因子家族由九個成員構成，分別為：IL - 10；IL-20 亞家族成員 IL - 19、IL - 20、IL - 22、IL - 24、IL - 26；以及與之親緣關系較遠的細胞因子 IL - 28A、IL - 28B 和 IL - 29，它們通常被歸類為 III 型干擾素 (IFN)，分別命名為 IFN-λ2、IFN-λ3 和 IFN-λ1 (圖 4)。這些細胞因子由固有免疫細胞和適應性免疫細胞產生，并作為免疫系統(tǒng)的效應分子和調節(jié)分子發(fā)揮作用。對這些細胞因子的研究揭示了它們在感染、炎癥、組織穩(wěn)態(tài)、自身免疫和癌癥中發(fā)揮著重要且不可或缺的作用[10]。
圖 4. IL-10 家族細胞因子[10]。從進化層面來看，IL - 10 家族細胞因子在適應性免疫出現之前便已存在。在感染過程中，它們能夠誘導宿主的防御機制，特別是上皮細胞防御，這對于維持組織上皮的完整性與穩(wěn)態(tài)而言至關重要。這些細胞因子可以促進組織上皮的先天免疫反應，減少病毒和細菌感染所造成的損害，同時推動感染或炎癥后組織的愈合。其中，IL - 10 自身能夠抑制促炎反應，避免出現不必要的組織破壞。因此，IL - 10 家族細胞因子在眾多感染性和炎癥性疾病，如類風濕關節(jié)炎、銀屑病中發(fā)揮著不可或缺的作用[11]。
盡管目前尚無針對 IL - 10 家族的療法獲批，但該領域的研究正快速推進，有望為多種疾病的治療帶來新的突破[12]。
Section.04
干擾素家族
干擾素 (IFN) 是一類具有抗病毒、抗增殖和免疫調節(jié)作用的細胞因子。IFN 家族可分為三大類：I 型干擾素、II 型干擾素和 III 型干擾素 (IFN-λ)[13]。
I 型干擾素有很多種，包括 IFN-α、IFN-β 和 IFN-ω，它們都與一種共同的細胞表面受體結合。IFN-γ 是唯一的 II 型干擾素，它通過與細胞表面一種獨特的受體結合來啟動信號傳導。IFN 通過與特異性受體相結合，激活經典的 Janus 激活激酶 (JAK) – STAT 信號通路，對下游基因表達進行調控，從而發(fā)揮生物學效應[14][15]。
圖 5. I 型、II 型和 III 型干擾素的信號通路[16]。
Section.05
腫瘤壞死因子 (TNF) 家族
腫瘤壞死因子 (TNF) 家族細胞因子同樣廣受關注。TNF 家族細胞因子是一類至關重要的免疫調節(jié)分子，參與炎癥、細胞凋亡、免疫激活等多種生理與病理過程。它們與特定的 TNF 受體 (TNFR) 家族成員相結合，激活下游信號通路，進而發(fā)揮生物學功能。
TNF 家族細胞因子與其特異性受體結合，激活多種信號通路 (如 NF - κB、JNK、Caspase 等)，在免疫調節(jié)、炎癥反應、細胞凋亡和組織穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用。它們不僅是免疫系統(tǒng)的關鍵調控因子，也是多種疾病治療的重要靶點[17]。
MCE驗證
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[1] Kany S, et al. Cytokines in Inflammatory Disease. Int J Mol Sci. 2019 Nov 28;20(23):6008.
[2] Vignali DA, et al. IL-12 family cytokines: immunological playmakers. Nat Immunol. 2012 Jul 19;13(8):722-8.
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[8] Zhang J, Mao T, et al. Interleukin-35 expression is associated with colon cancer progression. Oncotarget. 2017 May 10;8(42):71563-71573.
[9] Wang Z, et al. Tumor-derived IL-35 promotes tumor growth by enhancing myeloid cell accumulation and angiogenesis. J Immunol. 2013 Mar 1;190(5):2415-23.
[10] Ouyang W, et al. IL-10 Family Cytokines IL-10 and IL-22: from Basic Science to Clinical Translation. Immunity. 2019 Apr 16;50(4):871-891.
[11] Ouyang W, et al. Regulation and functions of the IL-10 family of cytokines in inflammation and disease. Annu Rev Immunol. 2011;29:71-109.
[12] Wang X, et al. Targeting IL-10 Family Cytokines for the Treatment of Human Diseases. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2019 Feb 1;11(2):a028548.
[13] Platanias LC. Mechanisms of type-I- and type-II-interferon-mediated signalling. Nat Rev Immunol. 2005 May;5(5):375-86. doi: 10.1038/nri1604. PMID: 15864272.
[14] Wang L, et al. The multiple roles of interferon regulatory factor family in health and disease. Signal Transduct Target Ther. 2024 Oct 9;9(1):282.
[15] Au-Yeung N, et al. Transcriptional regulation by STAT1 and STAT2 in the interferon JAK-STAT pathway. JAKSTAT. 2013 Jul 1;2(3):e23931.
[16] Cooles FAH, Isaacs JD. The interferon gene signature as a clinically relevant biomarker in autoimmune rheumatic disease. Lancet Rheumatol. 2022 Jan;4(1):e61-e72.
[17] Croft M, et al. Beyond TNF: TNF superfamily cytokines as targets for the treatment of rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol. 2017 Apr;13(4):217-233.
標簽：
細胞因子
