Elesclomol(STA-4783)作為銅離子載體靶向誘導(dǎo)銅死亡的機(jī)制及應(yīng)用

Elesclomol（STA-4783，AbMole，M2083）是一種線(xiàn)粒體靶向小分子化合物，核心機(jī)制在于作為銅離子載體（Cu²⁺ ionophore），與外源銅離子形成復(fù)合物（Elesclomol-Cu），將銅高效轉(zhuǎn)運(yùn)至線(xiàn)粒體基質(zhì)，觸發(fā)銅依賴(lài)性細(xì)胞死亡－－銅死亡（Cuproptosis）。上述過(guò)程依賴(lài)于線(xiàn)粒體還原酶FDX1，導(dǎo)致脂酰化蛋白（如DLAT、DLST）異常聚集、線(xiàn)粒體呼吸鏈功能障礙、活性氧（ROS）爆發(fā)性累積及ATP耗竭；同時(shí)可協(xié)同誘導(dǎo)凋亡（表現(xiàn)為Caspase-3/9活化、細(xì)胞色素c釋放）或鐵死亡（如在結(jié)直腸癌模型中通過(guò)ATP7A降解，加劇氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)鐵死亡）。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，Elesclomol（STA-4783，AbMole，M2083）單用效果有限，常需聯(lián)合銅源（如CuCl₂）[1]。

Elesclomol（STA-4783，AbMole，M2083）在KRAS突變?nèi)朔伟〢549與Calu-1細(xì)胞中可抑制遷移并降低p-Erk水平[2]；Elesclomol（STA-4783）還在結(jié)直腸癌HCT116、LoVo細(xì)胞及癌癥干細(xì)胞模型中，聯(lián)合CuCl₂ 處理后顯著抑制克隆形成、降低鐵硫簇蛋白并促進(jìn)DLAT脂�；�累積；在肝癌HepG2/PLC/PRF/5細(xì)胞中，1–10 μM的 Elesclomol-Cu劑量依賴(lài)性抑制增殖，伴隨FDX1上調(diào)與DLAT寡聚化，且可被銅螯合劑Ammonium tetrathiomolybdate（TTM）逆轉(zhuǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，在裸鼠皮下移植A549異種移植模型中，Elesclomol與Genipin 聯(lián)用顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)（P=0.008）；Elesclomol（CAS No.：488832-69-5）在C57BL/6小鼠膠質(zhì)母細(xì)胞瘤原位模型中，聯(lián)合Temozolomide（TMZ，NSC 362856） 增強(qiáng)抑瘤效果[3]；在Menkes病模型（mottled-brindled小鼠）中，Elesclomol遞送銅離子至腦線(xiàn)粒體，提升細(xì)胞色素c氧化酶水平并改善神經(jīng)退行性表型[4]。
 
參考文獻(xiàn)及鳴謝
[1] Yu, J.; Peng, Y.; Wang, K.; et al. The combination of elesclomol and Cu2+ can inhibit the growth of colon cancer cells by targeting FDX1. 2023.
[2] Albayrak, G.; Korkmaz, F. D.; Tozcu, D.; et al. The outcomes of an impaired powerhouse in KRAS mutant lung adenocarcinoma cells by Elesclomol. Journal of cellular biochemistry 2019, 120 (6), 10564-10571.
[3] Buccarelli, M.; D'Alessandris, Q. G.; Matarrese, P.; et al. Elesclomol-induced increase of mitochondrial reactive oxygen species impairs glioblastoma stem-like cell survival and tumor growth. Journal of experimental & clinical cancer research : CR 2021, 40 (1), 228.
[4] Feng, Y.; Wu, J. J.; Sun, Z. L.; et al. Targeted apoptosis of myofibroblasts by elesclomol inhibits hypertrophic scar formation. EBioMedicine 2020, 54, 102715.

細(xì)胞實(shí)驗(yàn)參考
細(xì)胞系：AML cell
方法：Cells from each group were diluted to 5 × 104 cells/mL and 100 μL of cell suspension was added to a 96-well plate (control group: RPMI-1640 medium containing 40 nM Elesclomol (a copper ion inducer); experimental group: RPMI-1640 medium containing 40 nM Elesclomol and CuCl₂). The plate was pre-incubated in a cell culture incubator for 24 h (37 °C, 5% CO₂). Afterward, 10 μL of CCK-8 solution was added to each well, and the plate was incubated for an additional 2 h. Absorbance at 450 nm was measured using a microplate reader.
濃度：40 nM
處理時(shí)間：24 h.
參考文獻(xiàn)：Discov Oncol. 2025 Jun 10;16(1):1044.
* 上述方法來(lái)自公開(kāi)文獻(xiàn)，僅供相同目的實(shí)驗(yàn)參考。如實(shí)驗(yàn)?zāi)康�、材料、方法不同，�?qǐng)參考其他文獻(xiàn)。
 
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)參考
動(dòng)物模型：BALB/c nude mice
配制：PBS
劑量：10 mg/kg
給藥處理：intraperitoneally administered
參考文獻(xiàn)：Front Oncol. 2025 Jun 24;15:1584811.
* 上述方法來(lái)自公開(kāi)文獻(xiàn)，僅供相同目的實(shí)驗(yàn)參考。如實(shí)驗(yàn)?zāi)康�、材料、方法不同，�?qǐng)參考其他文獻(xiàn)。
體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的工作液，建議現(xiàn)用現(xiàn)配，當(dāng)天使用；如在配制過(guò)程中出現(xiàn)沉淀、析出現(xiàn)象，可以通過(guò)超聲和（或）加熱的方式助溶。
切勿一次性將產(chǎn)品全部溶解。
建議制定動(dòng)物給藥及實(shí)驗(yàn)方案時(shí)，盡量參考已發(fā)表的相關(guān)實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)（溶劑種類(lèi)及配比眾多，簡(jiǎn)單地溶解目的化合物，并不能解決動(dòng)物給藥依從性、體內(nèi)生物利用度、組織分布等相關(guān)問(wèn)題，未必能保證目的化合物在動(dòng)物體內(nèi)充分發(fā)揮生物學(xué)效用）。