Silmitasertib(CX-4945)作為CK2抑制劑在細(xì)胞代謝調(diào)控中的應(yīng)用研究

Silmitasertib（CX-4945，AbMole，M1861）是一種高選擇性的ATP競爭性蛋白激酶CK2（Casein Kinase 2）小分子抑制劑，在基礎(chǔ)科研中被廣泛用于解析CK2介導(dǎo)的信號調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。Silmitasertib（CAS No.：1009820-21-6）的作用機(jī)理是通過特異性結(jié)合CK2的催化亞基，阻斷其對下游底物（如ACC、SALL2、SLC16A3、ECE-1c、cortactin T24位點）的磷酸化修飾，進(jìn)而干擾Akt(ser129)/GSK-3β(ser9)/Wnt/β-catenin、NF-κB、STAT3及mTORC1等關(guān)鍵通路活性，并誘導(dǎo)細(xì)胞死亡、G2/M期阻滯或凋亡。

 

在細(xì)胞模型研究中，Silmitasertib（CX-4945，AbMole，M1861）在多種人源癌細(xì)胞系中展現(xiàn)顯著效應(yīng)：在結(jié)腸癌SW480、HCT116細(xì)胞中抑制集落形成并觸發(fā)帶有Rab7/LAMP2標(biāo)記的巨泡化細(xì)胞死亡[1]；在頭頸鱗癌CAL27、FaDu等細(xì)胞系中以1–10 μM劑量抑制集體侵襲及Cortactin-Arp2/3互作；在膽管癌HuCCT1（KRAS突變）與TFK-1細(xì)胞中分別以5–20 μM誘導(dǎo)巨胞飲體形成或凋亡[2]；在胰腺癌PANC-1等10種PDAC細(xì)胞系中與Dinaciclib（SCH727965）聯(lián)用增強(qiáng)了抗增殖效果；Silmitasertib在KRAS(G12C）突變肺癌H1299、A549細(xì)胞中以1–5 μM的濃度抑制Wnt通路[3]。

 

在動物實驗方面，Silmitasertib（CX-4945，AbMole，M1861）在免疫缺陷小鼠荷瘤模型中，以50–100 mg/kg（每日兩次，口服）劑量顯著抑制頭頸鱗癌原位腫瘤侵襲、膽管癌HuCCT-1異種移植物生長[2]。Silmitasertib（CX-4945）還在亨廷頓病轉(zhuǎn)基因小鼠中以30 mg/kg（腹腔注射）改善小鼠運動功能并減少突變Htt聚集[4]。此外，Silmitasertib在膿毒癥C57BL/6小鼠模型中以10 mg/kg（腹腔注射）緩解炎癥風(fēng)暴并延長小鼠生存期[5]。Silmitasertib還可調(diào)控細(xì)胞的代謝，例如在3T3-L1前脂肪細(xì)胞中顯著抑制脂肪生成并促進(jìn)脂解[6]。

 
范例詳解
Scientific reports 2017, 7 (1), 17569

AbMole的 Silmitasertib（CX-4945，AbMole，M1861）被實驗人員用于處理3T3-L1小鼠脂肪細(xì)胞系，目的是抑制CK2激酶活性，研究CK2對胰島素信號通路的影響。結(jié)果顯示在2.5 μM 的CX-4945預(yù)處理1小時后，CX-4945有效抑制了葡萄糖的攝取。并且CX-4945抑制了胰島素誘導(dǎo)的Akt磷酸化（Thr308和Ser473）及其下游底物的磷酸化，減少了GLUT4（葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白）向細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運。

 

圖 1. CK2 inhibition reduces insulin-dependent glucose uptake by counteracting Akt signaling and GLUT4 translocation in 3T3-L1 adipocytes[7].

 
參考文獻(xiàn)及鳴謝
[1] Silva-Pavez, E.; Villar, P.; Trigo, C.; et al. CK2 inhibition with silmitasertib promotes methuosis-like cell death associated to catastrophic massive vacuolization of colorectal cancer cells. Cell death & disease 2019, 10 (2), 73.
[2] Wang, S.; Yadav, A. K.; Han, J. Y.; et al. Anti-Growth, Anti-Angiogenic, and Pro-Apoptotic Effects by CX-4945, an Inhibitor of Casein Kinase 2, on HuCCT-1 Human Cholangiocarcinoma Cells via Control of Caspase-9/3, DR-4, STAT-3/STAT-5, Mcl-1, eIF-2alpha, and HIF-1alpha. International journal of molecular sciences 2022, 23 (11).
[3] Almarza, C.; Villalobos-Nova, K.; Toro, M. A.; et al. Cisplatin-resistance and aggressiveness are enhanced by a highly stable endothelin-converting enzyme-1c in lung cancer cells. Biological research 2024, 57 (1), 74.
[4] Pelzel, R. J.; Herbst, M.; Rozema, N. B.; et al. Silmitasertib, an FDA-designated orphan CK2 inhibitor, ameliorates neuropathology and motor dysfunction in a Huntington's disease mouse model. Neurotherapeutics : the journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics 2026, e00859.
[5] Ferreira Alves, G.; Aimaretti, E.; da Silveira Hahmeyer, M. L.; et al. Pharmacological inhibition of CK2 by silmitasertib mitigates sepsis-induced circulatory collapse, thus improving septic outcomes in mice. Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie 2024, 178, 117191.
[6] Yadav, A. K.; Jang, B. C. Anti-adipogenic and Pro-lipolytic Effects on 3T3-L1 Preadipocytes by CX-4945, an Inhibitor of Casein Kinase 2. International journal of molecular sciences 2022, 23 (13).
[7] Borgo, C.; Milan, G.; Favaretto, F.; et al. CK2 modulates adipocyte insulin-signaling and is up-regulated in human obesity. Scientific reports 2017, 7 (1), 17569.
 
動物實驗參考
動物模型：PC3 tumor bearing mouse
配制：25 mM NaH2PO4 buffer
劑量：25, 50 and 75 mg/kg
給藥處理：Oral gavage
參考文獻(xiàn)：Mol Cell Biochem. 2011 Oct;356(1-2):37-43.
* 上述方法來自公開文獻(xiàn)，僅供相同目的實驗參考。如實驗?zāi)康摹⒉牧�、方法不同，請參考其他文獻(xiàn)。
體內(nèi)實驗的工作液，建議現(xiàn)用現(xiàn)配，當(dāng)天使用；如在配制過程中出現(xiàn)沉淀、析出現(xiàn)象，可以通過超聲和（或）加熱的方式助溶。
切勿一次性將產(chǎn)品全部溶解。
建議制定動物給藥及實驗方案時，盡量參考已發(fā)表的相關(guān)實驗文獻(xiàn)（溶劑種類及配比眾多，簡單地溶解目的化合物，并不能解決動物給藥依從性、體內(nèi)生物利用度、組織分布等相關(guān)問題，未必能保證目的化合物在動物體內(nèi)充分發(fā)揮生物學(xué)效用）。