無(wú)創(chuàng)超靈敏生物發(fā)光動(dòng)態(tài)成像技術(shù)助力三陰性乳腺癌研究

三陰性乳腺癌因其缺乏明確的治療靶點(diǎn)，預(yù)后通常較差。化療后殘存的少量癌細(xì)胞是導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)的主要原因，但這些“微小殘留病灶”在體內(nèi)極難被監(jiān)測(cè)。本研究的核心在于，通過(guò)應(yīng)用一種名為AkaLuc的超靈敏生物發(fā)光成像技術(shù)，成功在活體小鼠模型中，以前所未有的靈敏度追蹤到化療后幸存下來(lái)的極少量三陰性乳腺癌細(xì)胞，揭示了它們?cè)?ldquo;休眠”期間的狀態(tài)，并發(fā)現(xiàn)了免疫系統(tǒng)在調(diào)控這些殘留細(xì)胞命運(yùn)中的關(guān)鍵作用。

這項(xiàng)研究由Silvia Steinbauer、Jamie D. Cowles、Mohammad Ali Sabbaghi、Marle Poppelaars、Azaz Hussain、Marina Wagesreither、Daniela Laimer-Gruber、Jozsef Tovari、Gergely Szakacs和Agnes Csiszar等研究人員共同完成。其成果以題為《Enhanced bioluminescence imaging of tumor cells surviving chemotherapy in a murine model of triple-negative breast cancer》的論文形式在線發(fā)表于學(xué)術(shù)期刊《npj Breast Cancer》。

重要發(fā)現(xiàn)
本研究的核心貢獻(xiàn)是建立并驗(yàn)證了一套高靈敏度的活體成像系統(tǒng)，用于動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)三陰性乳腺癌化療后微小殘留病灶的動(dòng)態(tài)變化，并在此基礎(chǔ)上揭示了免疫微環(huán)境對(duì)殘留腫瘤細(xì)胞特性的深刻影響。

研究人員針對(duì)不同免疫缺陷小鼠的耐受性，調(diào)整了TAC方案的劑量，最終在裸鼠和NSG小鼠中都成功復(fù)現(xiàn)了化療后的微小殘留病期。盡管NSG小鼠的復(fù)發(fā)時(shí)間更短，但穩(wěn)定的殘留病期為利用成像技術(shù)追蹤極少量存活細(xì)胞創(chuàng)造了條件。

在免疫缺陷小鼠中，化療后存活的腫瘤細(xì)胞數(shù)量更多，且這些細(xì)胞大多保留了上皮細(xì)胞的特征標(biāo)志物（如E-cadherin和EpCAM）。相比之下，在免疫健全的小鼠中，能夠熬過(guò)化療的腫瘤細(xì)胞數(shù)量極少，且其中至少一半發(fā)生了上皮標(biāo)志物的瞬時(shí)丟失，呈現(xiàn)出上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的特征。這意味著，免疫系統(tǒng)的持續(xù)壓力不僅清除了大部分殘留細(xì)胞，還“篩選”或“促使”幸存下來(lái)的極少數(shù)細(xì)胞改變自身特性，進(jìn)入一種更具可塑性、去分化的狀態(tài)以隱匿生存。而在腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)，這些細(xì)胞又恢復(fù)為上皮表型。

創(chuàng)新與亮點(diǎn)
本研究的突破在于成功解決了一個(gè)臨床前研究中的關(guān)鍵成像難題：如何在活體動(dòng)物中無(wú)創(chuàng)、動(dòng)態(tài)、高靈敏度地可視化化療后殘存的極少量腫瘤細(xì)胞。傳統(tǒng)的活檢或終點(diǎn)分析法無(wú)法捕捉這一動(dòng)態(tài)過(guò)程，而普通成像技術(shù)靈敏度不足。

研究者創(chuàng)新性地應(yīng)用了AkaLuc這一前沿生物發(fā)光成像技術(shù)。該技術(shù)的核心優(yōu)勢(shì)在于其非凡的亮度，其信號(hào)強(qiáng)度比常規(guī)系統(tǒng)高出2-3個(gè)數(shù)量級(jí)。在本次研究中，它將活體檢測(cè)靈敏度提升到了約1000個(gè)細(xì)胞的水平，使得監(jiān)測(cè)“腫瘤休眠”這一模糊狀態(tài)成為可能。這不僅是技術(shù)的簡(jiǎn)單應(yīng)用，更是在三陰性乳腺癌模型中對(duì)其效能的一次重要驗(yàn)證和拓展。

在光學(xué)生物醫(yī)療領(lǐng)域，這項(xiàng)技術(shù)的實(shí)際價(jià)值體現(xiàn)在多個(gè)層面。首先，在基礎(chǔ)研究方面，它為科學(xué)家提供了一個(gè)強(qiáng)大的工具，能夠?qū)崟r(shí)觀測(cè)微小殘留病灶的形成、維持與復(fù)發(fā)全過(guò)程，從而深入研究腫瘤細(xì)胞耐受化療的生物學(xué)機(jī)制（如細(xì)胞休眠、代謝改變、表型可塑性）。其次，在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和藥物研發(fā)中，這種成像平臺(tái)能用于高效評(píng)估新型療法（如靶向藥、免疫療法）清除殘留病灶、防止復(fù)發(fā)的功效，為開(kāi)發(fā)“根治”性療法提供關(guān)鍵的臨床前評(píng)估手段。本研究揭示的免疫系統(tǒng)對(duì)殘留細(xì)胞表型的調(diào)控作用，也強(qiáng)調(diào)了未來(lái)聯(lián)合治療策略的重要性。因此，這項(xiàng)成像技術(shù)不僅照亮了腫瘤的“殘留陰影”，也為最終驅(qū)散這片陰影指明了新的研究方向。

總結(jié)與展望
本研究通過(guò)整合先進(jìn)的AkaLuc超靈敏生物發(fā)光成像技術(shù)與臨床相關(guān)的三陰性乳腺癌動(dòng)物模型，成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)化療后微小殘留病灶的動(dòng)態(tài)、高靈敏度活體監(jiān)測(cè)。其不僅證實(shí)了AkaBLI技術(shù)在追蹤稀有癌細(xì)胞方面的巨大優(yōu)勢(shì)，更揭示了免疫微環(huán)境是決定殘留腫瘤細(xì)胞數(shù)量與表型的關(guān)鍵因素：在免疫健全的宿主中，僅有極少數(shù)經(jīng)歷上皮特性瞬時(shí)丟失的細(xì)胞能夠隱匿存活，成為復(fù)發(fā)的種子。

DOI:10.1038/s41523-025-00795-y.