AI藥物篩選在國自然申報(bào)中的應(yīng)用案例

Section.01
為什么國自然一定要加
"計(jì)算藥物發(fā)現(xiàn)"？

又到一年一度國家自然基金集中申報(bào)季，是不是還在愁：創(chuàng)新點(diǎn)不夠新、技術(shù)路線不夠硬、實(shí)驗(yàn)做起來不落地？今年別慌！MCE 一站式藥篩平臺(tái)專注藥物發(fā)現(xiàn)計(jì)算服務(wù)，提供從靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)到候選分子的一整套解決方案，為您的國自然申請(qǐng)書快速出數(shù)據(jù)、完善方案、大幅提高中標(biāo)率！

傳統(tǒng)新藥研發(fā)周期長(zhǎng)、成本高、命中率低，而結(jié)構(gòu)生物學(xué) + 分子模擬 + AI 篩選已經(jīng)成為新藥研究最具競(jìng)爭(zhēng)力的方向之一，在國自然評(píng)審中，AI + 虛擬篩選 + 分子動(dòng)力學(xué)作為加分項(xiàng)、亮點(diǎn)項(xiàng)、核心創(chuàng)新項(xiàng)也備受矚目。

MCE 能提供哪些核心技術(shù)服務(wù)？

『一、AI 藥物篩選』

人工智能藥物設(shè)計(jì) (Artficial Intelligence Drug Design，AIDD) 是近年來備受關(guān)注的前沿技術(shù)，已深度融入新藥設(shè)計(jì)與研發(fā)的各個(gè)環(huán)節(jié)，為藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā)提供了強(qiáng)有力的支持。隨著醫(yī)藥數(shù)據(jù)的積累和人工智能技術(shù)的發(fā)展，運(yùn)用 AI 技術(shù)并結(jié)合大數(shù)據(jù)的精準(zhǔn)藥物設(shè)計(jì)也不斷推動(dòng)著創(chuàng)新藥的發(fā)展。

基于機(jī)器學(xué)習(xí)模型，MCE-AI 藥物篩選能夠?qū)崿F(xiàn)：

1. 超大規(guī)�；�合物庫快速篩選。
2. 化合物成藥性、ADMET 性質(zhì)預(yù)測(cè)。
3. 高活性、高選擇性小分子智能推薦。

真正做到藥篩更快、更準(zhǔn)、更省。

圖 1. AI 技術(shù)在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用。

『二、計(jì)算機(jī)虛擬篩選』

虛擬篩選 (VirtualScreening,VS) 利用小分子化合物與藥物靶標(biāo)間的分子對(duì)接運(yùn)算，可快速從數(shù)萬至數(shù)千萬分子中，遴選出具有潛在成藥性的化合物。目前利用虛擬篩選成功輔助藥物設(shè)計(jì)的案例逐年增多，虛擬篩選已成為目前最有潛力的藥物開發(fā)工具。

針對(duì)酶、GPCR、激酶、離子通道等多種類型靶點(diǎn)，MCE– 虛擬篩選團(tuán)隊(duì)可以實(shí)現(xiàn)從化合物庫構(gòu)建與預(yù)處理到基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的高通量分子對(duì)接，以及化合物打分排序、富集分析、結(jié)果可視化，并輸出可直接用于標(biāo)書、論文的圖表與數(shù)據(jù)，為您提供全流程的虛擬篩選服務(wù)。

圖 2. 基于配體與結(jié)構(gòu)的虛擬篩選流程示意。

『三、分子對(duì)接』

分子對(duì)接 (MolecularDocking) 是分子模擬的重要手段之一，它通過計(jì)算機(jī)模擬來探究?jī)蓚�(gè)或多個(gè)分子之間的識(shí)別過程，這一過程涉及分子間空間形態(tài)互補(bǔ)和能量匹配，能夠?qū)崿F(xiàn)底物結(jié)合口袋精準(zhǔn)定位，為您的作用機(jī)制研究提供強(qiáng)力計(jì)算證據(jù)。

分子對(duì)接類型分為：蛋白-小分子對(duì)接、蛋白-蛋白對(duì)接、蛋白-核酸對(duì)接，分子對(duì)接采用的方法有剛性對(duì)接、半柔性對(duì)接、柔性對(duì)接等。

圖 3. 蛋白-小分子的分子對(duì)接與結(jié)合模式分析。

『四、分子動(dòng)力學(xué)模擬 (MD)』

分子動(dòng)力學(xué) (Molecular Dynamics, MD) 模擬是一種基于牛頓力學(xué)，綜合了物理、數(shù)學(xué)和化學(xué)等多種學(xué)科的計(jì)算機(jī)模擬方法，可以依據(jù)當(dāng)前分子體系的位置、速度和動(dòng)能等信息，推測(cè)該體系未來的位置、速度和動(dòng)能，從而揭示分子運(yùn)動(dòng)的客觀規(guī)律。

通過計(jì)算機(jī)分子模擬，研究人員能夠在分子水平上理解生物大分子的運(yùn)動(dòng)與生物功能、蛋白- 小分子之間相互作用機(jī)理。通過對(duì)復(fù)合物穩(wěn)定性分析 (RMSD、RMSF)、氫鍵分析、關(guān)鍵氨基酸能量貢獻(xiàn)以及結(jié)合自由能計(jì)算，可以實(shí)現(xiàn)體系靜態(tài)對(duì)接到動(dòng)態(tài)驗(yàn)證的升級(jí)，讓結(jié)論更扎實(shí)、更有說服力。

圖 4. 分子動(dòng)力學(xué)模擬流程圖。

MCE 客戶案例

『客戶案例一 (雙一區(qū) TOP 期刊)』

——MCE-AI 賦能降糖藥物篩選！食源性 α-葡萄糖苷酶抑制劑篩選新方案^[1]

圖 5. AI 賦能降糖藥物篩選^[1]。

本研究中，客戶先以 α-葡萄糖苷酶為靶點(diǎn)，用 Chemprop 算法構(gòu)建活性 + 毒性 + 藥物相互作用 (DDI) 深度學(xué)習(xí)三模型，從 7 萬食源性化合物中初篩出 75 個(gè)高活性低毒候選物。

經(jīng)腸道通透性篩選 + 分子對(duì)接/200ns 動(dòng)力學(xué)模擬驗(yàn)證結(jié)合穩(wěn)定性，鎖定白樺脂酸等核心分子。

最終體外實(shí)驗(yàn)確證，白樺脂酸與白樺脂、羽扇豆醇等聯(lián)用對(duì) α- 葡萄糖苷酶有協(xié)同抑制作用，為糖尿病飲食干預(yù)提供新方向。

『客戶案例二 (IF =38.6)』

——MCE-計(jì)算機(jī)虛擬篩選，破解糖尿病心臟損傷^[2]

圖 6. 通過虛擬篩選得到高效的 GRK3 抑制劑 ICQA^[2]。

在本案例中，作者先證實(shí) GRK3 通過磷酸化 CB2R (S335 位點(diǎn))加速其降解，加劇心肌損傷，鎖定 GRK3 為靶點(diǎn)。對(duì) 19100 種生物活性化合物高通量虛擬篩選；經(jīng)分子對(duì)接、10ns 動(dòng)力學(xué)模擬驗(yàn)證結(jié)合穩(wěn)定性，篩選出異綠原酸 A (ICQA)。

SPR 證實(shí)其與 GRK3 高親和力結(jié)合 (Kd=199nM)，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)確證 ICQA 可抑制 GRK3 活性，保護(hù)心肌功能，為糖尿病心臟損傷提供新療法。

產(chǎn)品推薦

虛擬篩選 虛擬篩選 (VirtualScreening,VS) 是基于小分子數(shù)據(jù)庫開展的活性化合物篩選。利用小分子化合物與藥物靶標(biāo)間的分子對(duì)接運(yùn)算，虛擬篩選可快速從幾十至上百萬分子中，遴選出具有成藥性的活性化合物，大大降低實(shí)驗(yàn)篩選化合物數(shù)量，縮短研究周期，降低藥物研發(fā)的成本

AI 篩選 人工智能 (ArtificialIntelligence，AI) 藥物篩選是一種結(jié)合AI技術(shù)與計(jì)算化學(xué)的高通量篩選方法，廣泛應(yīng)用于蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、新藥研發(fā)和分子設(shè)計(jì)與優(yōu)化等領(lǐng)域。其主要目的是利用機(jī)器學(xué)習(xí) (MachineLearning，ML) 算法分析大量數(shù)據(jù)，從中學(xué)習(xí)規(guī)律，生成 AI 打分函數(shù)，以此提高篩選效率，加速候選藥物的發(fā)現(xiàn)過程。

分子對(duì)接 分子對(duì)接 (MolecularDocking) 是一種基于計(jì)算模擬的藥物分子與生物大分子 (如蛋白質(zhì)、核酸等) 相互作用預(yù)測(cè)技術(shù)。其核心原理包括鎖鑰模型 (Lock-and-KeyModel) 和誘導(dǎo)契合學(xué)說 (InducedFitTheory)，分別描述配體-受體的剛性匹配和動(dòng)態(tài)構(gòu)象調(diào)整過程。

分子動(dòng)力學(xué)模擬 分子動(dòng)力學(xué) (MolecularDynamics,MD) 模擬是一種基于牛頓力學(xué)，綜合了物理、數(shù)學(xué)和化學(xué)等多種學(xué)科的計(jì)算機(jī)模擬方法，用于研究分子體系的運(yùn)動(dòng)和相互作用、預(yù)測(cè)分子體系的行為和結(jié)構(gòu)性質(zhì)。通過計(jì)算機(jī)分子模擬，研究人員能夠在分子水平上理解生物大分子的運(yùn)動(dòng)與生物功能、蛋白-小分子之間相互作用機(jī)理。

Spr 檢測(cè)服務(wù) 表面等離子共振 (SurfacePlasmonResonance，簡(jiǎn)稱 SPR) 是借助傳統(tǒng)光學(xué)現(xiàn)象，利用光在不同介質(zhì)中產(chǎn)生消逝波后與等離子波產(chǎn)生共振，進(jìn)而可以構(gòu)建生物分子相互作用的生物傳感分析技術(shù)，用以檢測(cè)生物傳感芯片上配位體與分析物之間的相互作用情況。

[1] Liu R,et.al. Chemical Properties-Based Deep Learning Models for Recommending Rational Daily Diet Combinations to Diabetics Through Large-Scale Virtual Screening of α-Glucosidase Dietary-Derived Inhibitors and Verified In Vitro. J Agric Food Chem. 2025 Jun 18;73(24):15165-15177. 
[2] Gao P, et al. G Protein-Coupled Receptor Kinase 3 Exacerbates Diabetic Heart Injuries Through Direct Phosphorylation of Cannabinoid Receptor 2 in Humans and Mice. Circulation. 2025 Sep 23;152(12):882-898.