高分辨率觀測小膠質(zhì)細(xì)胞技術(shù)揭示阿爾茨海默病藥物作用機(jī)制
本研究深入探討了阿爾茨海默病治療藥物L(fēng)ecanemab的作用機(jī)制，揭示了其通過激活大腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的清除功能，有效減少β-淀粉樣蛋白（Aβ）病理沉積的核心過程。論文通過結(jié)合人源小膠質(zhì)細(xì)胞異種移植模型、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)和單細(xì)胞RNA測序等先進(jìn)技術(shù)，證實(shí)Lecanemab的療效依賴于其抗體Fc片段與小膠質(zhì)細(xì)胞的相互作用，從而誘導(dǎo)一系列基因表達(dá)變化，增強(qiáng)吞噬和降解Aβ的能力。這一發(fā)現(xiàn)不僅澄清了抗Aβ免疫療法的分子基礎(chǔ)，還為優(yōu)化阿爾茨海默病治療策略提供了關(guān)鍵理論依據(jù)。
本研究的核心發(fā)現(xiàn)由Giulia Albertini、Magdalena Zielonka等作者共同完成，論文標(biāo)題為“The Alzheimer's therapeutic Lecanemab attenuates Aβ pathology by inducing an amyloid-clearing program in microglia”，于2025年11月在《Nature Neuroscience》期刊在線發(fā)表。
重要發(fā)現(xiàn)
01Lecanemab通過Fc片段激活小膠質(zhì)細(xì)胞清除Aβ蛋白
研究團(tuán)隊(duì)首先構(gòu)建了AppNL-G-F Csf1rAFIRE/AFIRE轉(zhuǎn)基因小鼠模型，該模型缺乏內(nèi)源性小膠質(zhì)細(xì)胞，并通過異種移植人源小膠質(zhì)細(xì)胞模擬阿爾茨海默病病理環(huán)境。實(shí)驗(yàn)中，小鼠接受為期8周的Lecanemab注射（每周10 mg/kg），結(jié)果顯示，與對照組或Fc功能缺失的Lecanemab LALA-PG變體相比，完整Lecanemab能顯著減少腦內(nèi)Aβ斑塊面積，尤其是小型斑塊。通過組織化學(xué)染色（如X-34和82E1抗體標(biāo)記）和Meso Scale Discovery（MSD）酶聯(lián)免疫吸附測定，證實(shí)Lecanemab治療后，不溶性Aβ42和Aβ38水平顯著下降，而小膠質(zhì)細(xì)胞缺失的模型則無此效應(yīng)，表明小膠質(zhì)細(xì)胞是清除過程的核心執(zhí)行者。
為解析Lecanemab作用的分子機(jī)制，研究采用Nova-ST空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)平臺，結(jié)合免疫熒光成像，對腦組織切片中Aβ斑塊周邊區(qū)域進(jìn)行高通量基因表達(dá)分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在Lecanemab治療組中，靠近斑塊的小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出吞噬體、溶酶體通路基因的顯著上調(diào)，包括APOE、CTSD、SPP1等關(guān)鍵因子。基因集富集分析（GSEA）進(jìn)一步顯示，與斑塊距離越近，小膠質(zhì)細(xì)胞的溶酶體降解和抗原呈遞相關(guān)通路激活越明顯，而Fc沉默的Lecanemab LALA-PG則無法誘導(dǎo)這一變化。這種空間分辨的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)首次在體證明了抗體治療通過Fc依賴方式重編程小膠質(zhì)細(xì)胞功能。
03SPP1/骨橋蛋白作為關(guān)鍵效應(yīng)因子促進(jìn)Aβ清除
單細(xì)胞RNA測序數(shù)據(jù)與空間轉(zhuǎn)錄組結(jié)果相互印證，識別出SPP1（編碼骨橋蛋白OPN）為Lecanemab誘導(dǎo)的最顯著上調(diào)基因。體外實(shí)驗(yàn)顯示，添加外源OPN能增強(qiáng)人源小膠質(zhì)細(xì)胞對Aβ斑塊的吞噬作用，直接驗(yàn)證了其功能角色。此外，轉(zhuǎn)錄組網(wǎng)絡(luò)分析（WGCNA）表明，Lecanemab還激活了干擾素應(yīng)答、代謝重編程等通路，但未引發(fā)顯著炎癥反應(yīng)，這與傳統(tǒng)抗Aβ抗體（如Aducanumab）可能導(dǎo)致的副作用形成對比。這些發(fā)現(xiàn)突出了Lecanemab在精準(zhǔn)調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞活性方面的獨(dú)特優(yōu)勢。
創(chuàng)新與亮點(diǎn)
本研究的主要創(chuàng)新在于解決了阿爾茨海默病研究中長期存在的難題：為何小膠質(zhì)細(xì)胞在病理環(huán)境下無法有效清除Aβ斑塊。通過整合空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)與高分辨率成像技術(shù)，論文實(shí)現(xiàn)了在組織原位同時分析基因表達(dá)和病理特征，突破了傳統(tǒng)測序技術(shù)無法關(guān)聯(lián)空間信息的限制。Nova-ST平臺的應(yīng)用允許在微米級別解析斑塊周邊微環(huán)境，為理解細(xì)胞間相互作用提供了新視角。
在技術(shù)層面，研究提出的空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)方法結(jié)合免疫熒光標(biāo)記，實(shí)現(xiàn)了對腦切片中Aβ斑塊和小膠質(zhì)細(xì)胞的雙重可視化，這不僅提升了數(shù)據(jù)可靠性，還為光學(xué)生物成像領(lǐng)域樹立了新標(biāo)準(zhǔn)。該技術(shù)能廣泛應(yīng)用于神經(jīng)退行性疾病的機(jī)制研究，例如帕金森病或tau蛋白病變模型，推動精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展。
從光學(xué)生物醫(yī)療價(jià)值看，本成果為阿爾茨海默病的治療優(yōu)化提供了直接依據(jù)。通過明確Fc片段的關(guān)鍵作用，未來可設(shè)計(jì)更安全的抗體藥物，例如工程化改造Fc以增強(qiáng)療效并減少血管源性水腫等副作用。此外，SPP1等生物標(biāo)志物的識別，有望用于臨床療效監(jiān)測，加速個體化治療方案的開發(fā)。
總結(jié)與展望
本研究系統(tǒng)闡明了Lecanemab通過Fc片段激活小膠質(zhì)細(xì)胞、誘導(dǎo)Aβ清除程序的分子機(jī)制，強(qiáng)調(diào)了微環(huán)境重編程在神經(jīng)退行性疾病治療中的核心地位。未來工作應(yīng)進(jìn)一步探索不同F(xiàn)c受體亞型的貢獻(xiàn)，以及抗體治療對血腦屏障和周邊免疫細(xì)胞的影響，以全面評估治療安全性。隨著空間多組學(xué)技術(shù)的成熟，這類研究有望推動阿爾茨海默病免疫療法的個性化發(fā)展，并為其他蛋白聚集相關(guān)疾病提供借鑒。
聲明：本文僅用作學(xué)術(shù)目的。
Albertini G, Zielonka M, Cuypers ML, Snellinx A, Xu C, Poovathingal S, Wojno M, Davie K, van Lieshout V, Craessaerts K, Wolfs L, Pasciuto E, Jaspers T, Horré K, Serneels L, Fiers M, Dewilde M, De Strooper B. The Alzheimer's therapeutic Lecanemab attenuates Aβ pathology by inducing an amyloid-clearing program in microglia. Nat Neurosci. 2026 Jan;29(1):100-110.
DOI:10.1038/s41593-025-02125-8.
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