我國(guó)團(tuán)隊(duì)攻克SGLT-2抑制劑合成痛點(diǎn)助力降糖藥生產(chǎn)更高效

糖尿病作為影響全球數(shù)億人的慢性代謝疾病，其治療藥物的研發(fā)始終是醫(yī)藥領(lǐng)域的焦點(diǎn)。其中，SGLT-2 抑制劑（如恩格列凈、達(dá)格列凈、卡格列凈）憑借 “抑制腎臟葡萄糖重吸收” 的獨(dú)特機(jī)制，成為非胰島素依賴型降糖藥的核心品類。但這類藥物的合成長(zhǎng)期受困于一個(gè)關(guān)鍵問題：催化劑配體成本高昂，制約規(guī)�；�生產(chǎn) —— 直到最近，上海有機(jī)所金健團(tuán)隊(duì)與浙江大學(xué)盛榮團(tuán)隊(duì)的合作研究，為這一難題給出了完美解決方案（圖1）。

圖1

此前，鎳催化還原交叉偶聯(lián)是合成 SGLT-2 抑制劑的高效路徑，這類藥物的核心結(jié)構(gòu) “C -芳基 β-D-葡萄糖苷” 需通過該反應(yīng)構(gòu)建。但反應(yīng)中起關(guān)鍵作用的配體 tBu-Terpy（L1），不僅結(jié)構(gòu)復(fù)雜，價(jià)格更是高達(dá) $56.3 / 克，成為工業(yè)化生產(chǎn)的 “成本攔路虎”。

為找到更經(jīng)濟(jì)的替代配體，團(tuán)隊(duì)開啟了 “設(shè)計(jì) - 合成 - 測(cè)試” 的循環(huán)篩選：核心思路是簡(jiǎn)化 L1 的結(jié)構(gòu) —— 減少其叔丁基取代基，同時(shí)保留對(duì)反應(yīng) “ reactivity（反應(yīng)活性）” 和 “stereoselectivity（立體選擇性）” 的調(diào)控能力。經(jīng)過多輪優(yōu)化，他們最終鎖定了 4′-Bu-Terpy（L9）：僅在 4′位保留一個(gè)丁基取代基，結(jié)構(gòu)大幅簡(jiǎn)化（見圖2），成本直接降至 $0.3 / 克（僅為 L1 的 1/188）！

圖2

更令人驚喜的是，L9 的催化性能毫不遜色：在室溫條件下，以 Ni (OAc)₂・4H2O 為催化劑，搭配 Zn、NaCl 等常見添加劑，合成恩格列凈衍生物時(shí)，收益率達(dá) 89%，β- 選擇性（α/β=1:12）優(yōu)異；合成達(dá)格列凈、卡格列凈衍生物時(shí)，收益率更是飆升至 90%、92%，選擇性穩(wěn)定 —— 完全滿足藥物合成對(duì) “高純度” 和 “高收率” 的嚴(yán)苛要求（見圖3）。

圖3

團(tuán)隊(duì)并未止步于實(shí)驗(yàn)室小試，更成功驗(yàn)證了 “五十克級(jí)規(guī)模” 生產(chǎn)的可行性：通過 “糖苷化-水解” 兩步法，先以 120 mmol 規(guī)模完成交叉偶聯(lián)反應(yīng)，粗產(chǎn)物用甲醇重結(jié)晶即可純化（無需傳統(tǒng)合成中繁瑣的柱層析）；再用 NaOH 水解脫保護(hù)，最終得到高純度的三種 SGLT-2 抑制劑。這一流程徹底避開了昂貴試劑和復(fù)雜步驟，直接為工業(yè)放大鋪路（見圖4）。

圖4

這項(xiàng)成果近期發(fā)表于國(guó)際權(quán)威期刊《Organic Process Research & Development》（OPRD），背后還有國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃的支持。它不僅解決了 SGLT-2 抑制劑合成的成本痛點(diǎn)，更給鎳催化反應(yīng)的配體設(shè)計(jì)提供了新思路 —— 無需追求復(fù)雜結(jié)構(gòu)，通過精準(zhǔn)調(diào)控取代基，就能在 “降本” 與 “增效” 間找到平衡。

未來，這一方法或可推廣至更多 C - 糖苷類藥物的合成，為醫(yī)藥研發(fā) “降本增效” 注入新動(dòng)力，也讓優(yōu)質(zhì)降糖藥更易惠及普通患者。我國(guó)在藥物合成領(lǐng)域的創(chuàng)新實(shí)力，正通過這樣的細(xì)節(jié)突破持續(xù)彰顯。

文章鏈接：DOI: 10.1021/acs.oprd.5c00302

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