Cell文獻解讀：急性壓力會引發(fā)快速脫毛并啟動自身免疫反應(yīng)的研究

你是否有過這樣的體驗：熬夜趕項目后脫發(fā)增多，情緒焦慮時頭皮出油加劇，甚至出現(xiàn)不明原因的頭皮瘙癢、頭屑堆積？其實，這些現(xiàn)象的背后，都藏著壓力與毛囊健康的密切關(guān)聯(lián)。毛囊作為毛發(fā)的 “生長根基”，其健康狀態(tài)遠(yuǎn)比我們想象中更易受情緒和壓力的影響，而這種影響往往在不知不覺中累積，最終以脫發(fā)、發(fā)質(zhì)變差等形式顯現(xiàn)。

毛囊作為高度再生的上皮組織，終生經(jīng)歷靜止期（休止期）、生長期（毛發(fā)生長初期）和退行期（毛發(fā)生長終期）的循環(huán)。在生長期起始時，靜止的毛囊干細(xì)胞（HFSCs）短暫增殖并產(chǎn)生快速分裂的毛囊過渡擴增細(xì)胞（HF-TACs）。HF-TACs驅(qū)動再生毛囊向下生長，并形成向上生長的毛干，最終形成可見毛發(fā)。由于人類頭皮毛囊約90%處于生長期，理解應(yīng)激如何影響生長期毛囊尤為重要。

2025年11月哈佛大學(xué) Ya-Chieh Hsu 團隊在 Cell 上發(fā)表了題為：Stress-induced sympathetic hyperactivation drives hair follicle necrosis to trigger autoimmunity的研究型論文。該研究發(fā)現(xiàn)，急性壓力會引發(fā)快速脫毛并啟動自身免疫反應(yīng)。

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實驗人員首先采用兩種成熟急性應(yīng)激方案：束縛應(yīng)激（將小鼠置于束縛器中）和瞬時疼痛誘導(dǎo)（注射辣椒素類似物樹脂毒素Resiniferatoxin，RTX），均導(dǎo)致脫毛。兩組實驗的共同之處表明：強烈急性壓力會快速破壞HF-TACs，但基本保留HFSCs。

為揭示這種差異的機制，實驗人員重點關(guān)注RTX處理后12小時的分子變化以識別早期驅(qū)動因素。研究發(fā)現(xiàn)對照組的毛囊干細(xì)胞表達更高水平的抗凋亡基因（Bcl2和Mcl1），且毛囊過渡擴增細(xì)胞則表達更高水平的促凋亡基因（Apaf1及Casp-3、-7和-8）。而RTX處理后，促凋亡基因在毛囊干細(xì)胞中仍保持低表達，同時在毛囊過渡擴增細(xì)胞中其表達水平進一步升高。

由于RTX注射3天后出現(xiàn)可見脫毛，而束縛模型在5-7天后顯現(xiàn)脫毛。因此研究人員選擇RTX作為主要壓力源來研究壓力性脫發(fā)機制。

👆RTX處理后毛囊干細(xì)胞中與毛囊過渡擴增細(xì)胞表達水平

接著，實驗團隊探究了哪些應(yīng)激誘導(dǎo)的生理變化導(dǎo)致了HF-TACs 的死亡。通過RTX注射觸發(fā)兩大標(biāo)志性反應(yīng)：下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸激活和交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮。結(jié)果表明，交感神經(jīng)消融阻斷了RTX誘導(dǎo)的毛囊死亡與退化，即交感神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)了RTX誘導(dǎo)的毛囊死亡。

👆應(yīng)激性脫發(fā)機制研究

更進一步的實驗通過從毛囊中敲除Adrb2基因（毛囊中主要的腎上腺素受體基因），發(fā)現(xiàn)阻斷RTX誘導(dǎo)的毛囊干細(xì)胞死亡、HF-TAC死亡、毛囊退化和脫發(fā)。證明了急性壓力會觸發(fā)交感神經(jīng)釋放大量去甲腎上腺素，通過與毛囊細(xì)胞上的ADRB2結(jié)合造成損傷。而ADRB2過度激活會導(dǎo)致鈣信號傳導(dǎo)異常和毛囊損傷。與毛囊干細(xì)胞（HFSCs）相比，HF-TACs在離子轉(zhuǎn)運體和鈣（Ca2+）調(diào)節(jié)因子方面也表現(xiàn)出富集。

為驗證這種Ca2+升高是否介導(dǎo)應(yīng)激誘導(dǎo)的毛囊死亡，通過Clozapine N-Oxide（CNO）注射實現(xiàn)毛囊內(nèi)化學(xué)遺傳學(xué)介導(dǎo)的Ca2⁺升高。隨著CNO濃度增加，我們觀察到更嚴(yán)重的HF-TAC死亡和脫發(fā)現(xiàn)象，這與毛囊內(nèi)逐步升高的胞內(nèi)Ca2⁺水平相對應(yīng)。相比之下，HFSCs在Ca2⁺升高時僅表現(xiàn)出可忽略的細(xì)胞死亡。綜合這些結(jié)果可知，急性應(yīng)激期間交感神經(jīng)元的過度激活會導(dǎo)致HF-TACs中Ca2⁺超載，從而引發(fā)其快速死亡。

👆Ca2⁺的升高與毛囊壞死的關(guān)系

隨后，研究人員通過簡易的細(xì)胞核染色實驗證明了壓力誘導(dǎo)的毛囊破壞與退行期自然毛囊損傷不同。其本質(zhì)在于退行期過程不需要巨噬細(xì)胞參與。在毛囊退化期，凋亡的毛囊細(xì)胞通過鄰近細(xì)胞的胞葬作用被清除，這一過程限制了細(xì)胞內(nèi)容物的釋放并防止炎癥發(fā)生。通過巨噬細(xì)胞消融實驗，在巨噬細(xì)胞缺失小鼠中，RTX仍能引發(fā)毛囊損傷與壞死，這進一步佐證了應(yīng)激誘導(dǎo)的壞死源于神經(jīng)-毛囊直接相互作用，且不依賴巨噬細(xì)胞。

👆單細(xì)胞RNA測序進一步揭示了巨噬細(xì)胞的動態(tài)變化

此外，由于應(yīng)激誘導(dǎo)的毛囊-端粒酶激活細(xì)胞（HF-TAC）死亡屬于壞死性死亡，且需要巨噬細(xì)胞參與清除過程，研究人員進一步探究這種死亡方式是否會與非炎癥性退行期（catagen）不同，從而引發(fā)免疫反應(yīng)。以此來證實這些免疫變化主要源于毛囊壞死而非RTX的其他效應(yīng)。這些數(shù)據(jù)表明，毛囊壞死會引發(fā)皮膚快速但短暫的炎癥反應(yīng)。
 

👆壓力誘導(dǎo)的毛囊壞死激活樹突狀細(xì)胞以及自身反應(yīng)性CD8+ T細(xì)胞

除了急性炎癥外，研究人員通過研究樹突細(xì)胞(DCs)，這種決定細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞（CD8+T細(xì)胞)激活或耐受的關(guān)鍵抗原呈遞細(xì)胞發(fā)現(xiàn)應(yīng)激誘導(dǎo)的毛囊TAC壞死可能產(chǎn)生額外的免疫學(xué)后果，即在壞死過程中，毛囊細(xì)胞會突然釋放細(xì)胞碎片和細(xì)胞內(nèi)含物，這些物質(zhì)可能成為潛在的自身抗原。

隨后，研究人員發(fā)現(xiàn)小鼠在RTX處理后仍表現(xiàn)初始毛囊壞死，這種首次損傷是由神經(jīng)元信號驅(qū)動。但從神經(jīng)驅(qū)動的壞死恢復(fù)后，小鼠能免受LPS或UV暴露引發(fā)的繼發(fā)性毛囊死亡，表明這種繼發(fā)性毛囊破壞波具有T細(xì)胞依賴性。

這些發(fā)現(xiàn)共同證明，應(yīng)激誘導(dǎo)的毛囊壞死會產(chǎn)生持久免疫效應(yīng)，使CD8+T細(xì)胞在后續(xù)炎癥刺激時具備攻擊曾壞死組織的能力，即炎癥在毛囊從壓力中恢復(fù)后觸發(fā)自身免疫反應(yīng)。

小結(jié)
研究揭示了壓力如何在短期內(nèi)及長期過程中損害組織。這些機制可能有助于解釋斑禿的發(fā)病及其與壓力頻發(fā)的關(guān)聯(lián)性。進一步而言，研究結(jié)果證明了生理和環(huán)境因素如何觸發(fā)健康個體的自身免疫反應(yīng)——這對多發(fā)性硬化、1型糖尿病和狼瘡等病因復(fù)雜難解的疾病具有潛在關(guān)聯(lián)意義。