Ko 143抑制劑-MCE
Ko 143 是有效且選擇性的 ATP 結(jié)合盒亞家族 G 成員 2 (ABCG2/BCRP) 抑制劑。Ko 143 比 P-gp 和 MRP-1 運(yùn)輸?shù)鞍赘叱?200 倍的選擇性。
MCE 的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究或藥證申報(bào)，我們不為任何個(gè)人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)
生物活性
體外研究
Ko143 (10 nM) 顯著降低 (2.5 倍) MTX 對 HEK G2 細(xì)胞和小鼠 G2 細(xì)胞的 IC50。Ko143 (1-100 μM) 代謝物不抑制 ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能[1]。
FTC 類似物 Ko143 逆轉(zhuǎn) SKF 104864A 選擇的小鼠 MEF3.8/T6400 細(xì)胞和人 IGROV1/T8 細(xì)胞的耐藥性。Ko143 的應(yīng)用濃度為 EC90 25 nM 的零、一或八倍[2]。
Ko143 抑制 Madin-Darby 犬腎 (MDCK) 2-BCRP421CC (野生型) 細(xì)胞和 MDCK2-BCRP421AA (突變型) 細(xì)胞中 BCRP 介導(dǎo)的 ZD 4522 轉(zhuǎn)運(yùn)[3]。
體內(nèi)研究
Ko143 (10 mg/kg，口服) 增加小鼠體內(nèi) SKF 104864A 的口服利用度[2]。
Ko143 顯著影響 ZD 4522 在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)[3]。
實(shí)驗(yàn)參考方法
細(xì)胞實(shí)驗(yàn)[2]
實(shí)驗(yàn)前一晚，將細(xì)胞以每孔400或1000個(gè)的密度接種于96孔板中。加藥時(shí)沿板的一個(gè)軸向設(shè)置藥物濃度梯度，并在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間持續(xù)作用。在未處理孔中的細(xì)胞仍處于亞融合狀態(tài)時(shí)（4–5天后）收獲細(xì)胞。使用CyQuant或Sybr Green I熒光核酸染料對相對細(xì)胞增殖水平進(jìn)行定量檢測。針對人源細(xì)胞系的實(shí)驗(yàn)在含有0.1 μM PSC833的條件下進(jìn)行，以抑制P-糖蛋白（P-gp）活性對結(jié)果的干擾。
MCE未獨(dú)立驗(yàn)證上述方法的準(zhǔn)確性，僅供參考。
動(dòng)物給藥[2]
在小鼠中測試FTC類似物的口服毒性：將50 mg/mL的化合物母液用DMSO配制，按1:1比例與Tween 80（聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯）混合，再用5% w/v葡萄糖溶液稀釋，使灌胃給藥體積為每克體重10 μL。在輕度甲氧氟烷麻醉下，成對小鼠接受50 mg/kg的Ko132、Ko134、Ko143或溶劑對照的口服給藥。最終，額外的未麻醉小鼠對50 mg/kg的Ko134或Ko143進(jìn)行重復(fù)測試，以觀察可能的行為學(xué)影響。此外，另有一對小鼠接受更高劑量（100 mg/kg）的Ko134口服給藥。
對于腹腔注射（i.p.）毒性試驗(yàn)，將DMSO中的FTC類似物原液分散于至少10倍體積的無菌玉米油中，使注射體積為每克體重5 μL。初步低劑量試驗(yàn)未見不良反應(yīng)后，每組4只小鼠分別接受腹腔注射給予溶劑對照或10 mg/kg的Ko132、Ko134或Ko143。給藥后，小鼠在首小時(shí)內(nèi)持續(xù)觀察，之后按逐漸延長的時(shí)間間隔繼續(xù)觀察2周。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后處死動(dòng)物，對主要器官和組織（包括腦、唾液腺、心臟、肺、肝、腎上腺、腎臟、泌尿道、脾臟、胸腺、骨髓、胰腺、胃、腸、盲腸、結(jié)腸、睪丸、附睪、皮膚、頭、軀干及四肢）進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。
MCE未獨(dú)立驗(yàn)證上述方法的準(zhǔn)確性，僅供參考。
[1]. Weidner LD, et al. The Inhibitor Ko143 Is Not Specific for ABCG2. J Pharmacol Exp Ther. 2015 Sep;354(3):384-93.
[2]. JD Allen et al. Potent and Specific Inhibition of the Breast Cancer Resistance Protein Multidrug Transporter in Vitro and in Mouse Intestine by a Novel Analogue of Fumitremorgin C. Mol. Cancer Ther. 2002, 1, 417-425.
[3]. Wen JH, et al. Effect of Ursolic Acid on Breast Cancer Resistance Protein-mediated Transport of ZD 4522 In Vivo and Vitro. Chin Med Sci J. 2015 Dec;30(4):218-25.
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生物活性
體外研究
Ko143 (10 nM) 顯著降低 (2.5 倍) MTX 對 HEK G2 細(xì)胞和小鼠 G2 細(xì)胞的 IC50。Ko143 (1-100 μM) 代謝物不抑制 ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能[1]。
FTC 類似物 Ko143 逆轉(zhuǎn) SKF 104864A 選擇的小鼠 MEF3.8/T6400 細(xì)胞和人 IGROV1/T8 細(xì)胞的耐藥性。Ko143 的應(yīng)用濃度為 EC90 25 nM 的零、一或八倍[2]。
Ko143 抑制 Madin-Darby 犬腎 (MDCK) 2-BCRP421CC (野生型) 細(xì)胞和 MDCK2-BCRP421AA (突變型) 細(xì)胞中 BCRP 介導(dǎo)的 ZD 4522 轉(zhuǎn)運(yùn)[3]。
體內(nèi)研究
Ko143 (10 mg/kg，口服) 增加小鼠體內(nèi) SKF 104864A 的口服利用度[2]。
Ko143 顯著影響 ZD 4522 在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)[3]。
實(shí)驗(yàn)參考方法
細(xì)胞實(shí)驗(yàn)[2]
實(shí)驗(yàn)前一晚，將細(xì)胞以每孔400或1000個(gè)的密度接種于96孔板中。加藥時(shí)沿板的一個(gè)軸向設(shè)置藥物濃度梯度，并在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間持續(xù)作用。在未處理孔中的細(xì)胞仍處于亞融合狀態(tài)時(shí)（4–5天后）收獲細(xì)胞。使用CyQuant或Sybr Green I熒光核酸染料對相對細(xì)胞增殖水平進(jìn)行定量檢測。針對人源細(xì)胞系的實(shí)驗(yàn)在含有0.1 μM PSC833的條件下進(jìn)行，以抑制P-糖蛋白（P-gp）活性對結(jié)果的干擾。
MCE未獨(dú)立驗(yàn)證上述方法的準(zhǔn)確性，僅供參考。
動(dòng)物給藥[2]
在小鼠中測試FTC類似物的口服毒性：將50 mg/mL的化合物母液用DMSO配制，按1:1比例與Tween 80（聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯）混合，再用5% w/v葡萄糖溶液稀釋，使灌胃給藥體積為每克體重10 μL。在輕度甲氧氟烷麻醉下，成對小鼠接受50 mg/kg的Ko132、Ko134、Ko143或溶劑對照的口服給藥。最終，額外的未麻醉小鼠對50 mg/kg的Ko134或Ko143進(jìn)行重復(fù)測試，以觀察可能的行為學(xué)影響。此外，另有一對小鼠接受更高劑量（100 mg/kg）的Ko134口服給藥。
對于腹腔注射（i.p.）毒性試驗(yàn)，將DMSO中的FTC類似物原液分散于至少10倍體積的無菌玉米油中，使注射體積為每克體重5 μL。初步低劑量試驗(yàn)未見不良反應(yīng)后，每組4只小鼠分別接受腹腔注射給予溶劑對照或10 mg/kg的Ko132、Ko134或Ko143。給藥后，小鼠在首小時(shí)內(nèi)持續(xù)觀察，之后按逐漸延長的時(shí)間間隔繼續(xù)觀察2周。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后處死動(dòng)物，對主要器官和組織（包括腦、唾液腺、心臟、肺、肝、腎上腺、腎臟、泌尿道、脾臟、胸腺、骨髓、胰腺、胃、腸、盲腸、結(jié)腸、睪丸、附睪、皮膚、頭、軀干及四肢）進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。
MCE未獨(dú)立驗(yàn)證上述方法的準(zhǔn)確性，僅供參考。
[1]. Weidner LD, et al. The Inhibitor Ko143 Is Not Specific for ABCG2. J Pharmacol Exp Ther. 2015 Sep;354(3):384-93.
[2]. JD Allen et al. Potent and Specific Inhibition of the Breast Cancer Resistance Protein Multidrug Transporter in Vitro and in Mouse Intestine by a Novel Analogue of Fumitremorgin C. Mol. Cancer Ther. 2002, 1, 417-425.
[3]. Wen JH, et al. Effect of Ursolic Acid on Breast Cancer Resistance Protein-mediated Transport of ZD 4522 In Vivo and Vitro. Chin Med Sci J. 2015 Dec;30(4):218-25.
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