基于衰弱指數(shù)模擬衰弱狀態(tài)表征相關(guān)蛋白質(zhì)組學(xué)特征及深層生物學(xué)機(jī)制

衰弱（Frailty）作為全球日益嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，以多系統(tǒng)生理功能衰退、應(yīng)激易感性增強(qiáng)為特征，已引發(fā)全球醫(yī)療保健體系的巨大負(fù)擔(dān)。盡管歷經(jīng)數(shù)十年研究，當(dāng)前仍缺乏普適的衰弱評估工具�，F(xiàn)有方法如衰弱表型、衰弱指數(shù)等，多依賴問卷、功能測試或臨床數(shù)據(jù)，需專業(yè)設(shè)備與人員，且存在驗(yàn)證一致性差、可擴(kuò)展性受限、動態(tài)追蹤困難等臨床應(yīng)用缺陷。更關(guān)鍵的是，衰弱的分子機(jī)制尚未明確，制約了老齡化背景下的精準(zhǔn)干預(yù)策略開發(fā)。

2026年3月，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)人工智能創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)研究院，在《Cell》子刊《Cell Metabolism》發(fā)表突破性研究。該研究基于英國生物樣本庫（UK Biobank）50,506名參與者的2911種血漿蛋白組學(xué)數(shù)據(jù)，首創(chuàng)“蛋白質(zhì)組衰弱評分（PFS）”，并揭示衰弱相關(guān)蛋白質(zhì)組失調(diào)的獨(dú)特雙峰模式——峰值分別出現(xiàn)在約50歲和63歲，對應(yīng)代謝失調(diào)與免疫衰退兩大關(guān)鍵階段。

研究開發(fā)的PFS工具對13類疾病中的199種新發(fā)疾病（如心血管疾病、糖尿病并發(fā)癥）展現(xiàn)出強(qiáng)預(yù)測能力，同時可響應(yīng)84種可改變風(fēng)險因素（如吸煙、飲食、運(yùn)動）。通過差異表達(dá)-滑動窗口分析，研究證實(shí)50歲峰值關(guān)聯(lián)代謝通路失調(diào)，提示代謝失調(diào)發(fā)展關(guān)鍵期；63歲峰值則指向免疫相關(guān)通路衰退，標(biāo)志代謝衰弱向免疫炎癥性衰弱的機(jī)制轉(zhuǎn)變。這一發(fā)現(xiàn)首次將PFS確立為生物學(xué)衰老的新型標(biāo)志物，并為衰弱干預(yù)鎖定了關(guān)鍵時間窗口與分子靶標(biāo)，為人口老齡化背景下的預(yù)防方案制定與針對性干預(yù)措施提供了科學(xué)依據(jù)。

本研究首次確立“蛋白質(zhì)組衰弱評分（PFS）”可作為反映生物學(xué)衰老進(jìn)程的新型標(biāo)志物，為衰弱干預(yù)策略鎖定了50歲與63歲兩大關(guān)鍵時間窗口及精準(zhǔn)分子靶標(biāo)。

   
蛋白質(zhì)組學(xué)為系統(tǒng)性探究健康狀態(tài)蛋白質(zhì)譜提供了獨(dú)特視角，但現(xiàn)有衰弱相關(guān)蛋白質(zhì)組研究多受限于小樣本量（數(shù)百至數(shù)千例）或狹窄的蛋白覆蓋范圍，且觀察性設(shè)計(jì)易受殘余混雜因素和反向因果關(guān)系干擾，難以區(qū)分因果蛋白與伴隨標(biāo)志物。本研究通過擴(kuò)展蛋白質(zhì)組關(guān)聯(lián)研究（PWAS）至英國生物樣本庫（UK Biobank）50,506名參與者的大規(guī)模隊(duì)列，并結(jié)合孟德爾隨機(jī)化（MR）等因果推斷方法，突破了上述局限。

研究團(tuán)隊(duì)首先通過衰弱指數(shù)模擬衰弱狀態(tài)，系統(tǒng)表征了衰弱相關(guān)的蛋白質(zhì)組學(xué)特征及深層生物學(xué)機(jī)制。基于2911種血漿蛋白的大規(guī)模關(guān)聯(lián)分析，鑒定出1339種與衰弱顯著相關(guān)的蛋白質(zhì)，其中膠原蛋白富集的細(xì)胞外基質(zhì)和囊泡腔通路尤為突出。在獨(dú)立隊(duì)列TwinGene研究中，部分蛋白及通路關(guān)聯(lián)得到復(fù)現(xiàn)驗(yàn)證。通過MR分析進(jìn)一步鎖定5種潛在因果蛋白：OXT、CPXM2與衰弱正相關(guān)，PYY、TPK1、IL6ST則呈負(fù)相關(guān)，為機(jī)制研究提供了直接靶點(diǎn)。   

PFS工具不僅對13類疾病中的655種新發(fā)疾�。ㄈ缧难�管疾病、糖尿病并發(fā)癥）展現(xiàn)出強(qiáng)預(yù)測性能，還可響應(yīng)6大類99種可改變風(fēng)險因素（如吸煙、飲食、運(yùn)動）。通過穩(wěn)定精簡蛋白集構(gòu)建的簡約模型，其預(yù)測能力與完整模型相當(dāng)，顯著增強(qiáng)了臨床轉(zhuǎn)化潛力。團(tuán)隊(duì)開發(fā)的在線PFS計(jì)算工具進(jìn)一步推動了該工具的實(shí)時應(yīng)用。  

 
最終，通過差異表達(dá)-滑動窗口分析（DE-SWAN），研究揭示了衰弱相關(guān)蛋白質(zhì)組在生命周期中的雙峰分布模式：50歲峰值關(guān)聯(lián)代謝通路失調(diào)，提示代謝失調(diào)發(fā)展的關(guān)鍵階段；63歲峰值則指向免疫相關(guān)通路衰退，標(biāo)志代謝衰弱向免疫炎癥性衰弱的機(jī)制轉(zhuǎn)變。這一動態(tài)變化模式的闡明，為及時采取預(yù)防措施及實(shí)施機(jī)制針對性干預(yù)提供了科學(xué)依據(jù)，填補(bǔ)了衰老過程中衰弱特異性血漿蛋白質(zhì)組動態(tài)變化的知識空白。

本研究開發(fā)的“蛋白質(zhì)組衰弱評分（PFS）”在疾病預(yù)測與風(fēng)險響應(yīng)方面展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢：其可對13個疾病分類中的199種新發(fā)疾�。ê�蓋心血管疾病、糖尿病并發(fā)癥等）實(shí)現(xiàn)強(qiáng)預(yù)測，同時對84種可改變風(fēng)險因素（如吸煙、飲食、運(yùn)動等）具有廣泛響應(yīng)性�？v向追蹤數(shù)據(jù)顯示，隨著年齡增長及基線衰弱程度的加深，PFS的進(jìn)展速度呈加速趨勢，這一動態(tài)特征為衰弱的早期預(yù)警與進(jìn)展監(jiān)測提供了量化工具。  

本研究首次將PFS確立為反映生物學(xué)衰老進(jìn)程的新型標(biāo)志物，其意義不僅在于量化衰弱狀態(tài)，更在于鎖定了50歲與63歲兩大關(guān)鍵時間窗口及對應(yīng)的分子靶標(biāo)（如代謝通路關(guān)鍵蛋白與免疫調(diào)節(jié)因子）。這一發(fā)現(xiàn)為衰弱的精準(zhǔn)干預(yù)提供了科學(xué)依據(jù)——在50歲前通過生活方式干預(yù)（如飲食調(diào)整、規(guī)律運(yùn)動）延緩代謝失調(diào)進(jìn)展，在60歲后聚焦免疫調(diào)節(jié)與抗炎策略，從而實(shí)現(xiàn)全生命周期的衰弱預(yù)防與靶向治療。PFS的提出，標(biāo)志著衰弱研究從現(xiàn)象描述邁向機(jī)制解析與精準(zhǔn)干預(yù)的新階段。

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