腸腦軸新機制的研究：揭秘衰老認知下降的腸道誘因

瀏覽次數(shù)：52　發(fā)布日期：2026-3-16　來源：本站　僅供參考，謝絕轉(zhuǎn)載，否則責任自負

2026年3月11日，賓夕法尼亞大學 Christoph A. Thaiss 及Maayan Levy團隊在《Nature》上發(fā)表了一篇名為“Intestinal interoceptive dysfunction drives age-associated cognitive decline”的文章。文章內(nèi)容指出，衰老過程中伴隨的記憶功能衰退在人群中表現(xiàn)出高度異質(zhì)性，腸道信號等腦外因素成為外周干預認知衰退的潛在靶點，但背后的作用機制尚未明確。同時，腸道微生物組雖被證實參與認知調(diào)節(jié)并與年齡相關(guān)記憶損失有關(guān)，但其向大腦傳遞信號調(diào)控記憶的通路仍不清楚。

本研究旨在繪制小鼠整個生命周期中微生物組衰老的高分辨率圖譜及功能影響，明確衰老過程中腸 - 腦信號抑制導致海馬體神經(jīng)元激活受損、記憶編碼喪失的具體機制，挖掘年齡相關(guān)認知衰退的外周干預靶點，并驗證感知功能障礙是否為腦衰老的關(guān)鍵驅(qū)動因素，為開發(fā)對抗年齡相關(guān)認知衰退的干預手段提供理論依據(jù)。

01、研究方法
本研究以小鼠為核心實驗對象，結(jié)合微生物學、神經(jīng)生物學、免疫學、代謝組學等多學科技術(shù)手段，開展了一系列體內(nèi)外實驗。

微生物組干預實驗：采用同籠飼養(yǎng)將老年小鼠腸道菌群傳遞給年輕小鼠，通過糞菌移植（FMT）在無菌小鼠中構(gòu)建年齡相關(guān)微生物組模型，利用廣譜抗生素清除腸道菌群，探究微生物組衰老對認知的影響及可逆性；同時通過單菌定植實驗，驗證特定菌株對認知功能的調(diào)控作用。

微生物組分析技術(shù)：對小鼠糞便樣本進行宏基因組測序、16S rDNA 測序和蛋白質(zhì)組學分析，結(jié)合 Kraken 2 進行物種分類，通過主坐標分析（PCoA）解析微生物組組成的年齡相關(guān)性變化，篩選與認知衰退相關(guān)的關(guān)鍵菌株。

認知功能行為學檢測：采用新物體識別實驗（NOR）評估短期記憶，巴恩斯迷宮實驗評估長期空間學習與記憶，曠場實驗檢測探索行為，排除行為學改變對認知檢測的干擾。

神經(jīng)生物學檢測：通過免疫熒光染色檢測海馬體、孤束核等腦區(qū)的 FOS + 神經(jīng)元數(shù)量，反映神經(jīng)元激活水平；利用 RNA 測序分析海馬體差異表達基因，尤其是即刻早期基因的表達變化；通過高爾基染色分析樹突棘形態(tài)，溴脫氧尿苷（BrdU）標記檢測海馬體神經(jīng)發(fā)生；借助在體雙光子鈣成像技術(shù)，實時監(jiān)測結(jié)狀神經(jīng)節(jié)迷走神經(jīng)元對腸道營養(yǎng)輸注的反應。

神經(jīng)調(diào)控實驗：利用基因工程小鼠（Trpv1^DTA、Phox2b^Cre 等）敲除特定感覺神經(jīng)元，通過 AAV 介導的化學遺傳學技術(shù)（hM4Di、hM3Dq）沉默或激活目標神經(jīng)元，結(jié)合辣椒素、CCK、GLP1 等藥物干預，探究腸 - 腦感覺神經(jīng)通路在認知調(diào)控中的作用。

代謝組學分析：對目標菌株培養(yǎng)上清、小鼠腸道內(nèi)容物進行非靶向和靶向代謝組學檢測（LC-MS），篩選菌株分泌的關(guān)鍵代謝物；通過代謝物體外補充實驗，驗證其對認知功能的調(diào)控作用。

免疫學實驗：采用流式細胞術(shù)分析腸道免疫細胞組成，利用 CSF1R 抑制劑（PLX-3397）、氯膦酸脂質(zhì)體耗竭髓系細胞，通過中和抗體阻斷 TNF、IL-1β 等炎癥因子，結(jié)合骨髓嵌合體實驗，探究外周免疫細胞在腸 - 腦信號通路中的作用；通過單細胞 RNA 測序分析腸道免疫細胞中 GPR84 的表達分布。

噬菌體干預實驗：篩選靶向腸道特定細菌的噬菌體，通過體內(nèi)灌胃實驗，探究噬菌體對腸道代謝物水平和認知功能的調(diào)控作用。

分子生物學實驗：通過實時熒光定量 PCR 檢測炎癥因子、受體基因的表達水平，利用 ELISA 檢測腸道肽類激素、炎癥因子的蛋白水平，通過 Western blot 和免疫組化檢測膠質(zhì)細胞活化、神經(jīng)元標記物的表達。

02、研究內(nèi)容
1 腸道微生物組衰老可傳遞并誘導年輕小鼠認知衰退
將老年與年輕小鼠同籠飼養(yǎng)，會使年輕小鼠的腸道微生物組呈現(xiàn)老年化特征，同時伴隨記憶與空間學習能力受損，該認知衰退表型具有普適性，且不影響小鼠的基礎探索行為。糞菌移植實驗進一步證實，老年小鼠的腸道菌群可直接誘導無菌年輕小鼠出現(xiàn)認知衰退，而無菌環(huán)境飼養(yǎng)、清除老年小鼠腸道菌群后再同籠飼養(yǎng)，均無法引發(fā)年輕小鼠的認知損傷；此外，抗生素處理不僅能逆轉(zhuǎn)同籠飼養(yǎng)年輕小鼠的認知缺陷，也能改善老年小鼠的認知功能。

對小鼠全生命周期腸道微生物組的縱向分析表明，年齡是驅(qū)動微生物組組成變化的核心因素。研究篩選出豐度隨年齡增長且可通過同籠飼養(yǎng)、糞菌移植實現(xiàn)傳遞的菌株，其中金黃副桿菌是誘導認知衰退的核心菌株。單菌定植實驗驗證，金黃副桿菌可直接誘導無菌或抗生素處理小鼠出現(xiàn)認知損傷，自然攜帶高豐度該菌的年輕小鼠也存在記憶功能下降的現(xiàn)象，而其他年齡相關(guān)菌株則無此作用。

圖1：微生物組對年齡相關(guān)認知衰退的影響

2 微生物組衰老通過抑制海馬體神經(jīng)元激活調(diào)控認知
研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物組衰老并未改變小鼠海馬體的神經(jīng)發(fā)生、膠質(zhì)細胞活化及樹突棘形態(tài)，排除了上述因素對認知功能的調(diào)控作用。RNA 測序結(jié)果顯示，年輕小鼠接觸新物體后，海馬體即刻早期基因可被顯著激活，而老年小鼠及與老年同籠的年輕小鼠，該基因的激活作用被明顯抑制。神經(jīng)元激活標記物 FOS 的檢測結(jié)果證實，微生物組老年化的年輕小鼠，其海馬體對新物體的神經(jīng)元激活能力受損，而糞菌移植了老年菌群的無菌小鼠也呈現(xiàn)出海馬體神經(jīng)元激活減弱的特征；抗生素處理在恢復老年小鼠認知功能的同時，也能恢復其海馬體神經(jīng)元對新物體的激活響應。此外，定植金黃副桿菌可直接抑制年輕小鼠海馬體對新物體的神經(jīng)元激活，由此證實腸道微生物組衰老通過抑制海馬體神經(jīng)元激活，最終導致認知衰退。

圖2：微生物組對海馬體功能的影響

3 腸 - 腦感覺神經(jīng)功能障礙介導微生物組衰老誘導的認知缺陷
老年小鼠及微生物組老年化的年輕小鼠，除海馬體外，孤束核、軀體感覺皮層、內(nèi)嗅皮層等參與感覺處理的腦區(qū)，神經(jīng)元激活水平均顯著降低。敲除或化學遺傳學沉默 TRPV1 + 感覺神經(jīng)元，會使年輕小鼠出現(xiàn)海馬體激活受損和認知衰退的表型；而化學遺傳學激活微生物組老年化年輕小鼠的 TRPV1 + 感覺神經(jīng)元，可完全恢復其海馬體神經(jīng)元激活能力和認知功能，低劑量 TRPV1 激動劑也能逆轉(zhuǎn)老年小鼠和微生物組老年化年輕小鼠的認知缺陷，同時恢復相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)元激活，且該改善作用依賴于 TRPV1 + 感覺神經(jīng)元的存在。

進一步篩選關(guān)鍵感覺神經(jīng)元亞群發(fā)現(xiàn)，沉默 Phox2b + 迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)元，可使小鼠重現(xiàn)記憶缺陷和海馬體神經(jīng)元激活抑制的表型，靶向敲除 Phox2b+TRPV1 + 迷走神經(jīng)元，也會顯著抑制海馬體對新物體的神經(jīng)元響應和物體記憶能力，而敲除脊髓 TRPV1 + 傳入神經(jīng)元則對認知功能無明顯影響。在體鈣成像實驗證實，攜帶老年微生物組的年輕小鼠，其迷走神經(jīng)元對腸道營養(yǎng)信號的激活反應顯著減弱。

此外，敲除迷走神經(jīng)中的 CCKAR + 神經(jīng)元可誘導小鼠認知損傷，而外周注射 CCK、GLP1 及其受體激動劑，能恢復老年小鼠和微生物組老年化年輕小鼠的認知功能及海馬體神經(jīng)元激活，且該作用依賴于感覺神經(jīng)元，腸道肽類激素的內(nèi)源性水平在衰老和金黃副桿菌定植后無顯著變化，說明其通過激活迷走神經(jīng)發(fā)揮認知改善作用，而非依靠內(nèi)源水平的改變。

圖3：腸道-大腦信號受損導致認知缺陷

4 金黃副桿菌分泌的中鏈脂肪酸是調(diào)控認知的關(guān)鍵代謝物
金黃副桿菌的無細胞培養(yǎng)上清可誘導小鼠認知衰退，而其他菌株的培養(yǎng)上清無此作用，且該上清的認知調(diào)控活性可通過小分子超濾膜，提示其作用由小分子代謝物介導。代謝組學分析發(fā)現(xiàn)，金黃副桿菌培養(yǎng)上清中 3 - 羥基辛酸等中鏈脂肪酸顯著富集，口服補充這類中鏈脂肪酸，可重現(xiàn)海馬體神經(jīng)元激活受損和物體識別障礙的認知缺陷表型。

進一步實驗證實，中鏈脂肪酸會顯著抑制迷走神經(jīng)激活，降低孤束核神經(jīng)元刺激，同時損害海馬體對新物體的神經(jīng)元響應。小鼠腸道管腔中的中鏈脂肪酸水平會隨年齡增長而升高，該變化依賴于腸道微生物組，且可通過同籠飼養(yǎng)從老年小鼠傳遞給年輕小鼠。噬菌體干預實驗發(fā)現(xiàn)，靶向擬桿菌的噬菌體可改善老年小鼠的認知功能，其雖不直接裂解金黃副桿菌，但可通過調(diào)控該菌的轉(zhuǎn)錄過程改變其細胞壁生物學特性，進而降低小鼠腸道管腔中的中鏈脂肪酸水平。

圖4：通過GPR84的MCFA信號驅(qū)動內(nèi)存丟失

5 中鏈脂肪酸通過 GPR84 介導的外周髓系細胞炎癥抑制迷走神經(jīng)功能
中鏈脂肪酸是 GPR84 受體的強效激動劑，攜帶 GPR84 功能缺失突變或基因敲除的小鼠，對中鏈脂肪酸誘導的認知損傷具有抗性，且認知衰退的發(fā)病時間顯著延遲；GPR84 激動劑可模擬中鏈脂肪酸對海馬體神經(jīng)元激活和認知功能的抑制作用，而 GPR84 抑制劑則能逆轉(zhuǎn)中鏈脂肪酸、金黃副桿菌及衰老引發(fā)的認知損害，同時恢復海馬體神經(jīng)元激活能力。

單細胞 RNA 測序證實，GPR84 僅在腸道巨噬細胞、單核細胞、中性粒細胞等髓系細胞中表達。耗竭髓系細胞、特異性清除外周吞噬細胞，或抑制外周髓系細胞的募集，均可逆轉(zhuǎn)中鏈脂肪酸誘導的認知損傷，同時恢復迷走神經(jīng)元對營養(yǎng)信號的響應及海馬體神經(jīng)元激活。骨髓嵌合體實驗進一步證實，GPR84 在外周髓系細胞中的表達是中鏈脂肪酸誘導認知損傷的關(guān)鍵，僅當造血系統(tǒng)中的 GPR84 缺失時，小鼠才可抵抗中鏈脂肪酸的認知損害作用。

GPR84 的激活可誘導 TNF、IL-1β 等促炎細胞因子產(chǎn)生，老年微生物組定植會導致小鼠腸道、脂肪組織等外周組織的局部炎癥因子表達升高，中鏈脂肪酸可在脂肪組織中富集并誘導炎癥反應，且該作用依賴于 GPR84。外周注射促炎細胞因子可直接誘導小鼠認知損傷，而利用中和抗體阻斷這類細胞因子，或敲除 GPR84 誘導的炎癥小體關(guān)鍵組分，均可逆轉(zhuǎn)老年小鼠、微生物組老年化年輕小鼠及中鏈脂肪酸處理小鼠的認知缺陷。進一步研究發(fā)現(xiàn)，促炎細胞因子通過作用于 Phox2b + 迷走神經(jīng)元抑制其功能，而化學遺傳學激活感覺神經(jīng)元，可有效抵抗促炎細胞因子對記憶功能的損害。

圖5：外周骨髓細胞上的GPR84信號通過炎癥激活驅(qū)動認知能力下降

綜上，本研究明確了年齡相關(guān)認知衰退的核心調(diào)控通路：衰老會導致金黃副桿菌等菌株在腸道內(nèi)富集，其分泌的中鏈脂肪酸通過激活外周髓系細胞的 GPR84 受體，誘導 TNF、IL-1β 等促炎細胞因子產(chǎn)生，進而抑制 Phox2b+TRPV1 + 迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)元的功能，導致大腦接收的腸道內(nèi)感受信號減弱，海馬體神經(jīng)元激活受損，最終引發(fā)小鼠記憶功能衰退。

03、創(chuàng)新點
提出了 “內(nèi)感受功能障礙是腦衰老的核心機制” 的新觀點：以往研究多關(guān)注腦內(nèi)因素或體液因子對腦衰老的影響，本研究證實衰老過程中腸 - 腦感覺神經(jīng)的內(nèi)感受信號傳遞受損，是導致海馬體認知功能衰退的關(guān)鍵原因，為腦衰老的研究提供了全新的視角，提出內(nèi)感受功能障礙可能是衰老相關(guān)腦疾病的共性機制。

發(fā)現(xiàn)了外周干預年齡相關(guān)認知衰退的多個新靶點：篩選出金黃副桿菌、中鏈脂肪酸、GPR84、Phox2b+TRPV1 + 迷走神經(jīng)元、TNF/IL-1β 等一系列可調(diào)控的靶點，并驗證了噬菌體靶向腸道細菌、GPR84 抑制劑、迷走神經(jīng)激活劑（辣椒素、CCK、GLP1）等干預手段的有效性，為開發(fā)非侵入性的外周認知干預策略提供了具體的靶點和方向。

04、啟發(fā)
腸 - 腦軸是干預年齡相關(guān)認知衰退的重要靶點：腸道作為人體最大的微生物儲庫和外周感覺器官，其與大腦的信號交流在腦衰老過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，靶向腸道微生物組、腸 - 腦信號通路的外周干預手段，相較于直接的中樞干預，具有安全性高、易實施的優(yōu)勢，有望成為認知衰退防治的新方向。

微生物組的年齡相關(guān)性變化是宿主衰老的重要驅(qū)動因素：本研究證實腸道微生物組的衰老可傳遞并誘導宿主認知衰老，且抗生素處理可逆轉(zhuǎn)該表型，提示微生物組是宿主衰老的 “可塑靶點”，通過調(diào)節(jié)腸道微生物組組成（如靶向清除有害菌株、補充有益菌株），可延緩甚至逆轉(zhuǎn)年齡相關(guān)的生理功能衰退。

參考文獻：Cox TO, Devason AS, de Araujo A, Mason S, Subramanian M, Salvador AFM, Descamps HC, Kim J, Zhu Y, Litichevskiy L, Jung S, Song WS, Cortés-Martín A, Henderson NT, Huang KP, Nguyen T, Sae-Lee W, Umana IC, Sacta M, Rahman RJ, Wisser S, Nelson JAD, Golynker I, McSween AM, Hohmann EF, Patel S, Bub AL, Soekler C, Blank N, Hoxha K, Boccia L, Wong AC, Bahnsen K, Kim J, Biderman N, Abbasian D, Shoffler C, Petucci C, McAllister FE, Alhadeff AL, Fuccillo MV, Hill C, Jang C, Betley JN, de Lartigue G, Lee VY, Levy M, Thaiss CA. Intestinal interoceptive dysfunction drives age-associated cognitive decline. Nature. 2026 Mar 11. doi: 10.1038/s41586-026-10191-6IF: 48.5 Q1 . Epub ahead of print. PMID: 41813891IF: 48.5 Q1 .

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