腸腦軸新機(jī)制的研究：揭秘衰老認(rèn)知下降的腸道誘因

瀏覽次數(shù)：45　發(fā)布日期：2026-3-16　來(lái)源：本站　僅供參考，謝絕轉(zhuǎn)載，否則責(zé)任自負(fù)

2026年3月11日，賓夕法尼亞大學(xué) Christoph A. Thaiss 及Maayan Levy團(tuán)隊(duì)在《Nature》上發(fā)表了一篇名為“Intestinal interoceptive dysfunction drives age-associated cognitive decline”的文章。文章內(nèi)容指出，衰老過(guò)程中伴隨的記憶功能衰退在人群中表現(xiàn)出高度異質(zhì)性，腸道信號(hào)等腦外因素成為外周干預(yù)認(rèn)知衰退的潛在靶點(diǎn)，但背后的作用機(jī)制尚未明確。同時(shí)，腸道微生物組雖被證實(shí)參與認(rèn)知調(diào)節(jié)并與年齡相關(guān)記憶損失有關(guān)，但其向大腦傳遞信號(hào)調(diào)控記憶的通路仍不清楚。

本研究旨在繪制小鼠整個(gè)生命周期中微生物組衰老的高分辨率圖譜及功能影響，明確衰老過(guò)程中腸 - 腦信號(hào)抑制導(dǎo)致海馬體神經(jīng)元激活受損、記憶編碼喪失的具體機(jī)制，挖掘年齡相關(guān)認(rèn)知衰退的外周干預(yù)靶點(diǎn)，并驗(yàn)證感知功能障礙是否為腦衰老的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，為開發(fā)對(duì)抗年齡相關(guān)認(rèn)知衰退的干預(yù)手段提供理論依據(jù)。

01、研究方法
本研究以小鼠為核心實(shí)驗(yàn)對(duì)象，結(jié)合微生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)、免疫學(xué)、代謝組學(xué)等多學(xué)科技術(shù)手段，開展了一系列體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)。

微生物組干預(yù)實(shí)驗(yàn)：采用同籠飼養(yǎng)將老年小鼠腸道菌群傳遞給年輕小鼠，通過(guò)糞菌移植（FMT）在無(wú)菌小鼠中構(gòu)建年齡相關(guān)微生物組模型，利用廣譜抗生素清除腸道菌群，探究微生物組衰老對(duì)認(rèn)知的影響及可逆性；同時(shí)通過(guò)單菌定植實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證特定菌株對(duì)認(rèn)知功能的調(diào)控作用。

微生物組分析技術(shù)：對(duì)小鼠糞便樣本進(jìn)行宏基因組測(cè)序、16S rDNA 測(cè)序和蛋白質(zhì)組學(xué)分析，結(jié)合 Kraken 2 進(jìn)行物種分類，通過(guò)主坐標(biāo)分析（PCoA）解析微生物組組成的年齡相關(guān)性變化，篩選與認(rèn)知衰退相關(guān)的關(guān)鍵菌株。

認(rèn)知功能行為學(xué)檢測(cè)：采用新物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)（NOR）評(píng)估短期記憶，巴恩斯迷宮實(shí)驗(yàn)評(píng)估長(zhǎng)期空間學(xué)習(xí)與記憶，曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)探索行為，排除行為學(xué)改變對(duì)認(rèn)知檢測(cè)的干擾。

神經(jīng)生物學(xué)檢測(cè)：通過(guò)免疫熒光染色檢測(cè)海馬體、孤束核等腦區(qū)的 FOS + 神經(jīng)元數(shù)量，反映神經(jīng)元激活水平；利用 RNA 測(cè)序分析海馬體差異表達(dá)基因，尤其是即刻早期基因的表達(dá)變化；通過(guò)高爾基染色分析樹突棘形態(tài)，溴脫氧尿苷（BrdU）標(biāo)記檢測(cè)海馬體神經(jīng)發(fā)生；借助在體雙光子鈣成像技術(shù)，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)結(jié)狀神經(jīng)節(jié)迷走神經(jīng)元對(duì)腸道營(yíng)養(yǎng)輸注的反應(yīng)。

神經(jīng)調(diào)控實(shí)驗(yàn)：利用基因工程小鼠（Trpv1^DTA、Phox2b^Cre 等）敲除特定感覺神經(jīng)元，通過(guò) AAV 介導(dǎo)的化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)（hM4Di、hM3Dq）沉默或激活目標(biāo)神經(jīng)元，結(jié)合辣椒素、CCK、GLP1 等藥物干預(yù)，探究腸 - 腦感覺神經(jīng)通路在認(rèn)知調(diào)控中的作用。

代謝組學(xué)分析：對(duì)目標(biāo)菌株培養(yǎng)上清、小鼠腸道內(nèi)容物進(jìn)行非靶向和靶向代謝組學(xué)檢測(cè)（LC-MS），篩選菌株分泌的關(guān)鍵代謝物；通過(guò)代謝物體外補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證其對(duì)認(rèn)知功能的調(diào)控作用。

免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)：采用流式細(xì)胞術(shù)分析腸道免疫細(xì)胞組成，利用 CSF1R 抑制劑（PLX-3397）、氯膦酸脂質(zhì)體耗竭髓系細(xì)胞，通過(guò)中和抗體阻斷 TNF、IL-1β 等炎癥因子，結(jié)合骨髓嵌合體實(shí)驗(yàn)，探究外周免疫細(xì)胞在腸 - 腦信號(hào)通路中的作用；通過(guò)單細(xì)胞 RNA 測(cè)序分析腸道免疫細(xì)胞中 GPR84 的表達(dá)分布。

噬菌體干預(yù)實(shí)驗(yàn)：篩選靶向腸道特定細(xì)菌的噬菌體，通過(guò)體內(nèi)灌胃實(shí)驗(yàn)，探究噬菌體對(duì)腸道代謝物水平和認(rèn)知功能的調(diào)控作用。

分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)：通過(guò)實(shí)時(shí)熒光定量 PCR 檢測(cè)炎癥因子、受體基因的表達(dá)水平，利用 ELISA 檢測(cè)腸道肽類激素、炎癥因子的蛋白水平，通過(guò) Western blot 和免疫組化檢測(cè)膠質(zhì)細(xì)胞活化、神經(jīng)元標(biāo)記物的表達(dá)。

02、研究?jī)?nèi)容
1 腸道微生物組衰老可傳遞并誘導(dǎo)年輕小鼠認(rèn)知衰退
將老年與年輕小鼠同籠飼養(yǎng)，會(huì)使年輕小鼠的腸道微生物組呈現(xiàn)老年化特征，同時(shí)伴隨記憶與空間學(xué)習(xí)能力受損，該認(rèn)知衰退表型具有普適性，且不影響小鼠的基礎(chǔ)探索行為。糞菌移植實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，老年小鼠的腸道菌群可直接誘導(dǎo)無(wú)菌年輕小鼠出現(xiàn)認(rèn)知衰退，而無(wú)菌環(huán)境飼養(yǎng)、清除老年小鼠腸道菌群后再同籠飼養(yǎng)，均無(wú)法引發(fā)年輕小鼠的認(rèn)知損傷；此外，抗生素處理不僅能逆轉(zhuǎn)同籠飼養(yǎng)年輕小鼠的認(rèn)知缺陷，也能改善老年小鼠的認(rèn)知功能。

對(duì)小鼠全生命周期腸道微生物組的縱向分析表明，年齡是驅(qū)動(dòng)微生物組組成變化的核心因素。研究篩選出豐度隨年齡增長(zhǎng)且可通過(guò)同籠飼養(yǎng)、糞菌移植實(shí)現(xiàn)傳遞的菌株，其中金黃副桿菌是誘導(dǎo)認(rèn)知衰退的核心菌株。單菌定植實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，金黃副桿菌可直接誘導(dǎo)無(wú)菌或抗生素處理小鼠出現(xiàn)認(rèn)知損傷，自然攜帶高豐度該菌的年輕小鼠也存在記憶功能下降的現(xiàn)象，而其他年齡相關(guān)菌株則無(wú)此作用。

圖1：微生物組對(duì)年齡相關(guān)認(rèn)知衰退的影響

2 微生物組衰老通過(guò)抑制海馬體神經(jīng)元激活調(diào)控認(rèn)知
研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物組衰老并未改變小鼠海馬體的神經(jīng)發(fā)生、膠質(zhì)細(xì)胞活化及樹突棘形態(tài)，排除了上述因素對(duì)認(rèn)知功能的調(diào)控作用。RNA 測(cè)序結(jié)果顯示，年輕小鼠接觸新物體后，海馬體即刻早期基因可被顯著激活，而老年小鼠及與老年同籠的年輕小鼠，該基因的激活作用被明顯抑制。神經(jīng)元激活標(biāo)記物 FOS 的檢測(cè)結(jié)果證實(shí)，微生物組老年化的年輕小鼠，其海馬體對(duì)新物體的神經(jīng)元激活能力受損，而糞菌移植了老年菌群的無(wú)菌小鼠也呈現(xiàn)出海馬體神經(jīng)元激活減弱的特征；抗生素處理在恢復(fù)老年小鼠認(rèn)知功能的同時(shí)，也能恢復(fù)其海馬體神經(jīng)元對(duì)新物體的激活響應(yīng)。此外，定植金黃副桿菌可直接抑制年輕小鼠海馬體對(duì)新物體的神經(jīng)元激活，由此證實(shí)腸道微生物組衰老通過(guò)抑制海馬體神經(jīng)元激活，最終導(dǎo)致認(rèn)知衰退。

圖2：微生物組對(duì)海馬體功能的影響

3 腸 - 腦感覺神經(jīng)功能障礙介導(dǎo)微生物組衰老誘導(dǎo)的認(rèn)知缺陷
老年小鼠及微生物組老年化的年輕小鼠，除海馬體外，孤束核、軀體感覺皮層、內(nèi)嗅皮層等參與感覺處理的腦區(qū)，神經(jīng)元激活水平均顯著降低。敲除或化學(xué)遺傳學(xué)沉默 TRPV1 + 感覺神經(jīng)元，會(huì)使年輕小鼠出現(xiàn)海馬體激活受損和認(rèn)知衰退的表型；而化學(xué)遺傳學(xué)激活微生物組老年化年輕小鼠的 TRPV1 + 感覺神經(jīng)元，可完全恢復(fù)其海馬體神經(jīng)元激活能力和認(rèn)知功能，低劑量 TRPV1 激動(dòng)劑也能逆轉(zhuǎn)老年小鼠和微生物組老年化年輕小鼠的認(rèn)知缺陷，同時(shí)恢復(fù)相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)元激活，且該改善作用依賴于 TRPV1 + 感覺神經(jīng)元的存在。

進(jìn)一步篩選關(guān)鍵感覺神經(jīng)元亞群發(fā)現(xiàn)，沉默 Phox2b + 迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)元，可使小鼠重現(xiàn)記憶缺陷和海馬體神經(jīng)元激活抑制的表型，靶向敲除 Phox2b+TRPV1 + 迷走神經(jīng)元，也會(huì)顯著抑制海馬體對(duì)新物體的神經(jīng)元響應(yīng)和物體記憶能力，而敲除脊髓 TRPV1 + 傳入神經(jīng)元?jiǎng)t對(duì)認(rèn)知功能無(wú)明顯影響。在體鈣成像實(shí)驗(yàn)證實(shí)，攜帶老年微生物組的年輕小鼠，其迷走神經(jīng)元對(duì)腸道營(yíng)養(yǎng)信號(hào)的激活反應(yīng)顯著減弱。

此外，敲除迷走神經(jīng)中的 CCKAR + 神經(jīng)元可誘導(dǎo)小鼠認(rèn)知損傷，而外周注射 CCK、GLP1 及其受體激動(dòng)劑，能恢復(fù)老年小鼠和微生物組老年化年輕小鼠的認(rèn)知功能及海馬體神經(jīng)元激活，且該作用依賴于感覺神經(jīng)元，腸道肽類激素的內(nèi)源性水平在衰老和金黃副桿菌定植后無(wú)顯著變化，說(shuō)明其通過(guò)激活迷走神經(jīng)發(fā)揮認(rèn)知改善作用，而非依靠?jī)?nèi)源水平的改變。

圖3：腸道-大腦信號(hào)受損導(dǎo)致認(rèn)知缺陷

4 金黃副桿菌分泌的中鏈脂肪酸是調(diào)控認(rèn)知的關(guān)鍵代謝物
金黃副桿菌的無(wú)細(xì)胞培養(yǎng)上清可誘導(dǎo)小鼠認(rèn)知衰退，而其他菌株的培養(yǎng)上清無(wú)此作用，且該上清的認(rèn)知調(diào)控活性可通過(guò)小分子超濾膜，提示其作用由小分子代謝物介導(dǎo)。代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，金黃副桿菌培養(yǎng)上清中 3 - 羥基辛酸等中鏈脂肪酸顯著富集，口服補(bǔ)充這類中鏈脂肪酸，可重現(xiàn)海馬體神經(jīng)元激活受損和物體識(shí)別障礙的認(rèn)知缺陷表型。

進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)，中鏈脂肪酸會(huì)顯著抑制迷走神經(jīng)激活，降低孤束核神經(jīng)元刺激，同時(shí)損害海馬體對(duì)新物體的神經(jīng)元響應(yīng)。小鼠腸道管腔中的中鏈脂肪酸水平會(huì)隨年齡增長(zhǎng)而升高，該變化依賴于腸道微生物組，且可通過(guò)同籠飼養(yǎng)從老年小鼠傳遞給年輕小鼠。噬菌體干預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，靶向擬桿菌的噬菌體可改善老年小鼠的認(rèn)知功能，其雖不直接裂解金黃副桿菌，但可通過(guò)調(diào)控該菌的轉(zhuǎn)錄過(guò)程改變其細(xì)胞壁生物學(xué)特性，進(jìn)而降低小鼠腸道管腔中的中鏈脂肪酸水平。

圖4：通過(guò)GPR84的MCFA信號(hào)驅(qū)動(dòng)內(nèi)存丟失

5 中鏈脂肪酸通過(guò) GPR84 介導(dǎo)的外周髓系細(xì)胞炎癥抑制迷走神經(jīng)功能
中鏈脂肪酸是 GPR84 受體的強(qiáng)效激動(dòng)劑，攜帶 GPR84 功能缺失突變或基因敲除的小鼠，對(duì)中鏈脂肪酸誘導(dǎo)的認(rèn)知損傷具有抗性，且認(rèn)知衰退的發(fā)病時(shí)間顯著延遲；GPR84 激動(dòng)劑可模擬中鏈脂肪酸對(duì)海馬體神經(jīng)元激活和認(rèn)知功能的抑制作用，而 GPR84 抑制劑則能逆轉(zhuǎn)中鏈脂肪酸、金黃副桿菌及衰老引發(fā)的認(rèn)知損害，同時(shí)恢復(fù)海馬體神經(jīng)元激活能力。

單細(xì)胞 RNA 測(cè)序證實(shí)，GPR84 僅在腸道巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等髓系細(xì)胞中表達(dá)。耗竭髓系細(xì)胞、特異性清除外周吞噬細(xì)胞，或抑制外周髓系細(xì)胞的募集，均可逆轉(zhuǎn)中鏈脂肪酸誘導(dǎo)的認(rèn)知損傷，同時(shí)恢復(fù)迷走神經(jīng)元對(duì)營(yíng)養(yǎng)信號(hào)的響應(yīng)及海馬體神經(jīng)元激活。骨髓嵌合體實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，GPR84 在外周髓系細(xì)胞中的表達(dá)是中鏈脂肪酸誘導(dǎo)認(rèn)知損傷的關(guān)鍵，僅當(dāng)造血系統(tǒng)中的 GPR84 缺失時(shí)，小鼠才可抵抗中鏈脂肪酸的認(rèn)知損害作用。

GPR84 的激活可誘導(dǎo) TNF、IL-1β 等促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，老年微生物組定植會(huì)導(dǎo)致小鼠腸道、脂肪組織等外周組織的局部炎癥因子表達(dá)升高，中鏈脂肪酸可在脂肪組織中富集并誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，且該作用依賴于 GPR84。外周注射促炎細(xì)胞因子可直接誘導(dǎo)小鼠認(rèn)知損傷，而利用中和抗體阻斷這類細(xì)胞因子，或敲除 GPR84 誘導(dǎo)的炎癥小體關(guān)鍵組分，均可逆轉(zhuǎn)老年小鼠、微生物組老年化年輕小鼠及中鏈脂肪酸處理小鼠的認(rèn)知缺陷。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，促炎細(xì)胞因子通過(guò)作用于 Phox2b + 迷走神經(jīng)元抑制其功能，而化學(xué)遺傳學(xué)激活感覺神經(jīng)元，可有效抵抗促炎細(xì)胞因子對(duì)記憶功能的損害。

圖5：外周骨髓細(xì)胞上的GPR84信號(hào)通過(guò)炎癥激活驅(qū)動(dòng)認(rèn)知能力下降

綜上，本研究明確了年齡相關(guān)認(rèn)知衰退的核心調(diào)控通路：衰老會(huì)導(dǎo)致金黃副桿菌等菌株在腸道內(nèi)富集，其分泌的中鏈脂肪酸通過(guò)激活外周髓系細(xì)胞的 GPR84 受體，誘導(dǎo) TNF、IL-1β 等促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，進(jìn)而抑制 Phox2b+TRPV1 + 迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)元的功能，導(dǎo)致大腦接收的腸道內(nèi)感受信號(hào)減弱，海馬體神經(jīng)元激活受損，最終引發(fā)小鼠記憶功能衰退。

03、創(chuàng)新點(diǎn)
提出了 “內(nèi)感受功能障礙是腦衰老的核心機(jī)制” 的新觀點(diǎn)：以往研究多關(guān)注腦內(nèi)因素或體液因子對(duì)腦衰老的影響，本研究證實(shí)衰老過(guò)程中腸 - 腦感覺神經(jīng)的內(nèi)感受信號(hào)傳遞受損，是導(dǎo)致海馬體認(rèn)知功能衰退的關(guān)鍵原因，為腦衰老的研究提供了全新的視角，提出內(nèi)感受功能障礙可能是衰老相關(guān)腦疾病的共性機(jī)制。

發(fā)現(xiàn)了外周干預(yù)年齡相關(guān)認(rèn)知衰退的多個(gè)新靶點(diǎn)：篩選出金黃副桿菌、中鏈脂肪酸、GPR84、Phox2b+TRPV1 + 迷走神經(jīng)元、TNF/IL-1β 等一系列可調(diào)控的靶點(diǎn)，并驗(yàn)證了噬菌體靶向腸道細(xì)菌、GPR84 抑制劑、迷走神經(jīng)激活劑（辣椒素、CCK、GLP1）等干預(yù)手段的有效性，為開發(fā)非侵入性的外周認(rèn)知干預(yù)策略提供了具體的靶點(diǎn)和方向。

04、啟發(fā)
腸 - 腦軸是干預(yù)年齡相關(guān)認(rèn)知衰退的重要靶點(diǎn)：腸道作為人體最大的微生物儲(chǔ)庫(kù)和外周感覺器官，其與大腦的信號(hào)交流在腦衰老過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，靶向腸道微生物組、腸 - 腦信號(hào)通路的外周干預(yù)手段，相較于直接的中樞干預(yù)，具有安全性高、易實(shí)施的優(yōu)勢(shì)，有望成為認(rèn)知衰退防治的新方向。

微生物組的年齡相關(guān)性變化是宿主衰老的重要驅(qū)動(dòng)因素：本研究證實(shí)腸道微生物組的衰老可傳遞并誘導(dǎo)宿主認(rèn)知衰老，且抗生素處理可逆轉(zhuǎn)該表型，提示微生物組是宿主衰老的 “可塑靶點(diǎn)”，通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物組組成（如靶向清除有害菌株、補(bǔ)充有益菌株），可延緩甚至逆轉(zhuǎn)年齡相關(guān)的生理功能衰退。

參考文獻(xiàn)：Cox TO, Devason AS, de Araujo A, Mason S, Subramanian M, Salvador AFM, Descamps HC, Kim J, Zhu Y, Litichevskiy L, Jung S, Song WS, Cortés-Martín A, Henderson NT, Huang KP, Nguyen T, Sae-Lee W, Umana IC, Sacta M, Rahman RJ, Wisser S, Nelson JAD, Golynker I, McSween AM, Hohmann EF, Patel S, Bub AL, Soekler C, Blank N, Hoxha K, Boccia L, Wong AC, Bahnsen K, Kim J, Biderman N, Abbasian D, Shoffler C, Petucci C, McAllister FE, Alhadeff AL, Fuccillo MV, Hill C, Jang C, Betley JN, de Lartigue G, Lee VY, Levy M, Thaiss CA. Intestinal interoceptive dysfunction drives age-associated cognitive decline. Nature. 2026 Mar 11. doi: 10.1038/s41586-026-10191-6IF: 48.5 Q1 . Epub ahead of print. PMID: 41813891IF: 48.5 Q1 .

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