胎盤、卵巢類器官在器官芯片與女性生殖健康研究中的應用
瀏覽次數(shù)：624 發(fā)布日期：2025-12-17
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本期為大家分享一篇 2025 年 9 月 25 日發(fā)表于《Nature》“Feature” 專欄的科技特稿，帶您快速洞悉類器官在女性生殖系統(tǒng)研究中的前沿應用。
研究背景：女性生殖研究的瓶頸與類器官模型的崛起
女性生殖健康領域的研究長期面臨特殊挑戰(zhàn)：常用的小鼠等動物模型，其生理周期與人類差異顯著 —— 不僅不會經歷月經，胎盤發(fā)育方式也與人類不同；加之歷史上對女性健康研究的資金投入不足，導致諸多基礎生物學問題至今尚未得到解答。而本篇特稿聚焦研究人員如何借助類器官技術，成功構建出迷你胎盤、子宮內膜、卵巢及陰道模型，助力揭示這些器官的正常功能，以及在先兆子癇、子宮內膜異位癥等常見疾病中的病變機制。
亮點速覽：
- 首個胎盤類器官的突破性驗證：Margherita Turco 團隊通過陽性妊娠試驗，證實其創(chuàng)建的首個胎盤類器官可分泌人絨毛膜促性腺激素（HCG），實現(xiàn)關鍵功能驗證。
- 模擬胎盤侵襲與先兆子癇研究：研究人員利用滋養(yǎng)層細胞類器官，深入探索胎盤侵襲的調控機制，并將該模型應用于先兆子癇等嚴重妊娠并發(fā)癥的建模研究。
- 子宮內膜異位癥與月經周期的體外模型：Linda Griffith 團隊開發(fā)結合基質細胞的合成水凝膠培養(yǎng)系統(tǒng)，成功構建出帶有血管系統(tǒng)的子宮內膜異位病灶樣結構類器官；Turco 團隊則打造出可重復機械性模擬月經周期中子宮內膜再生過程的模型。
- 卵巢衰老與生育力相關研究：Francesca Duncan 團隊借助小鼠和恒河猴卵巢類器官，探究卵巢衰老過程中的炎癥與硬化現(xiàn)象，后續(xù)計劃開發(fā)人類卵巢類器官模型，為抗衰老藥物篩選提供支撐。
1、胎盤類器官 —— 解碼妊娠對話，破解先兆子癇發(fā)病機制
胎盤是妊娠期母體與胚胎健康的核心樞紐，其關鍵功能在于通過滋養(yǎng)層細胞侵襲子宮螺旋動脈，構建穩(wěn)定的母胎血液供應連接。然而，人類胎盤的侵襲深度與時機，與包括非人靈長類在內的多數(shù)物種存在顯著差異；胎盤早期發(fā)育異�？赡芤l(fā)嚴重后果 —— 侵襲過深易導致植入異常，侵襲不足則會造成胎兒營養(yǎng)不良，甚至誘發(fā)先兆子癇。作為全球 2%-8% 孕婦面臨的嚴重妊娠并發(fā)癥，先兆子癇以血液蛋白積聚、惡性高血壓為典型特征，目前唯一有效的干預方式僅為終止妊娠。
類器官技術為胎盤研究突破瓶頸提供了關鍵工具。研究人員利用滋養(yǎng)層細胞構建的胎盤類器官，能夠精準模擬與先兆子癇相關的分子過程。Margherita Turco 團隊聚焦胎盤侵襲的基礎生物學調控機制，研究證實這種侵襲并非單向過程，而是胎兒與母體間的復雜 “對話”—— 尤其依賴子宮內膜的存在，以及子宮自然殺傷細胞釋放的化學信號介導。Turco 與 Ashley Moffett 團隊通過將迷你胎盤類器官暴露于這些關鍵化學信號，分析細胞的基因表達譜，發(fā)現(xiàn)了大量與先兆子癇發(fā)病密切相關的基因。
胎盤類器官的問世，首次為解析母胎界面的復雜信號交換提供了貼近生理狀態(tài)的體外模型，尤其為揭示先兆子癇的早期發(fā)病機制開辟了全新路徑，填補了傳統(tǒng)研究方法的空白。
圖1 胎盤細胞類器官有助于揭示胎盤如何侵入子宮內膜
2、子宮內膜類器官 —— 精準建模月經周期，破解子宮內膜異位癥治療困局
意外突破：從胎盤研究到子宮內膜類器官的發(fā)現(xiàn)
Margherita Turco 團隊在構建迷你胎盤類器官的實驗中，遭遇了一個意外 “插曲”：其使用的胎盤組織中混雜的母體子宮內膜細胞，展現(xiàn)出極強的增殖活力，最終自主形成了子宮內膜類器官。這一超出預期的實驗結果，雖看似是胎盤研究的 “挫折”，卻意外為子宮內膜相關研究打開了全新突破口，成為該領域的重要發(fā)現(xiàn)。
靶向攻堅：子宮內膜異位癥的體外模型革新
子宮內膜異位癥困擾著約 10% 的育齡期有子宮人群，其核心病理特征是子宮內膜樣組織在子宮腔外異常生長，引發(fā)炎癥反應、劇烈疼痛及瘢痕組織形成，目前臨床上尚無根治方案。傳統(tǒng)類器官培養(yǎng)依賴的 Matrigel 培養(yǎng)基富含蛋白質，易干擾子宮內膜上皮細胞與基質細胞之間必需的信號通信，制約了模型的真實性。為解決這一難題，Linda Griffith 團隊研發(fā)出完全合成的水凝膠，成功實現(xiàn)上皮細胞與基質細胞的共培養(yǎng)�？紤]到血管生成對子宮內膜異位病灶的存活與發(fā)展至關重要，團隊進一步將類器官置于搭載微流控芯片的培養(yǎng)環(huán)境中，并引入血管形成相關細胞 —— 這些細胞自發(fā)組裝形成功能性血管網絡，使類器官最終發(fā)育為高度模擬體內病理狀態(tài)的 “病灶樣結構”。該模型已成功應用于子宮內膜異位癥患者來源的細胞培養(yǎng)，并啟動了潛在治療化合物的篩選工作，為精準治療提供了高效工具。
機制解析：復刻月經周期的再生過程
Turco 團隊在此基礎上，將子宮內膜類器官升級為可模擬月經周期的功能模型。他們通過調控激素處理，精準復刻了子宮內膜在體內的增生、脫落等生理階段。在體外實驗中，盡管子宮內膜的脫落（即月經啟動）需要對類器官進行機械性破壞，但當剩余細胞重新接種回凝膠基質后，能夠再次重組形成完整的子宮內膜類器官。這一可重復的再生模型，為研究人體內難以直接觀測的子宮內膜再生機制提供了獨特視角 —— 研究發(fā)現(xiàn)，除傳統(tǒng)認為的基底層干細胞外，子宮內膜表面的細胞也可能參與了再生過程，顛覆了以往的認知。
圖2 類似子宮內膜的細胞簇在合成水凝膠中與支持細胞共同生長
3、卵巢與陰道類器官 —— 深耕生育力保護、微生物組平衡與癌癥防治
卵巢類器官：解鎖生殖衰老機制，助力生育力保護
Francesca Duncan 團隊聚焦生殖衰老與更年期過渡機制研究，打破傳統(tǒng)研究僅關注卵巢卵泡的局限。其團隊發(fā)現(xiàn)，小鼠隨著年齡增長，卵巢會出現(xiàn)炎癥反應與組織硬化現(xiàn)象，這一變化可能直接影響卵子的數(shù)量與質量，進而損害生育力。盡管 Duncan 最初對卵巢類器官的可行性持懷疑態(tài)度，但她的團隊已成功利用小鼠和恒河猴的卵巢組織構建出功能穩(wěn)定的類器官，并通過研究證實，卵巢組織的硬化可能與單個細胞的僵硬特性相關。目前，團隊的核心目標是開發(fā)人類卵巢類器官模型，為篩選能夠延緩或逆轉卵巢硬化的潛在化合物提供平臺，為女性生育力保護與抗衰老研究開辟新路徑。
陰道類器官：解析微生物組功能，守護生殖健康
Kathryn Patras 團隊借助陰道類器官，深入探究陰道微生物組的多樣性及其對生殖健康的調控作用。陰道微生物組失衡會顯著增加性傳播感染風險，同時可能誘發(fā)妊娠并發(fā)癥，而小鼠的陰道微生物組與人類差異極大，且難以成功植入人類微生物組，傳統(tǒng)動物模型無法滿足研究需求。為此，Patras 團隊從人類陰道組織中分離干細胞，通過誘導分化構建出陰道類器官。為還原體內真實的組織微環(huán)境，團隊將空心的迷你陰道類器官進行機械性分解，制備成 “開放式組織層”—— 該結構一側接觸營養(yǎng)培養(yǎng)基，另一側暴露于空氣，精準模擬了陰道組織的體內生理狀態(tài)。當前研究核心是驗證益生菌（如乳酸桿菌）能否通過調節(jié)陰道微生態(tài)，阻止有害微生物定植，進而降低尿路感染及相關生殖系統(tǒng)疾病的發(fā)生風險。
總結與展望
本文核心總結：類器官技術正為女性生殖健康研究帶來顛覆性突破 —— 胎盤類器官與子宮內膜類器官的聯(lián)合應用，已實現(xiàn)對胎盤侵襲過程的更全面解析，其與體外胚胎模型的結合也為植入機制研究提供了全新視角。未來，構建多器官、多組織協(xié)同的復合類器官系統(tǒng)，將成為該領域的核心發(fā)展趨勢。盡管即便最精密的類器官模型，仍難以完全復刻人體組織的全部生理復雜性，但作為還原論研究的重要工具，這些 “迷你器官” 已展現(xiàn)出不可替代的潛力：它們不僅正在揭開先兆子癇、子宮內膜異位癥等困擾女性的疾病的深層發(fā)病機制，更在加速新型治療方案的研發(fā)進程。加之美國等國家機構大力推動動物實驗替代方案，類器官模型必將成為未來女性生殖健康研究中不可或缺的核心技術支撐，為該領域的創(chuàng)新發(fā)展注入持續(xù)動力。
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