肥大細胞激活開關MRGPRX2的致病機制及相關人源化小鼠模型的應用

在自身免疫性疾病與過敏性疾病藥物研發(fā)的激烈競逐中，一個曾被視為“次要受體”的靶點——MRGPRX2——正以驚人的速度躍升為行業(yè)焦點。

2024年5月，Incyte Corporation 以7.5億美元收購Escient Pharmaceuticals，將其核心資產口服MRGPRX2小分子藥物EP262收入囊中。

2025年3月3日，諾華宣布以獲得5500萬美元的預付款和高達7.775億美元的里程碑付款與Kyorin就其發(fā)現的臨床前階段管線MRGPRX2小分子抑制劑KRP-M223及其備用化合物達成全球許可協(xié)議。

2025年7月24日，約翰·霍普金斯大學醫(yī)學院董欣中團隊在《Cell》線上發(fā)表題為“A mast cell receptor mediates post-stroke brain inflammation via a dural-brain axis”的論文，揭示肥大細胞特異性受體 Mrgprb2（MRGPRX2）通過硬腦膜-大腦信號軸介導腦卒中后的炎癥反應。實驗表明，抑制Mrgprb2能顯著減輕小鼠卒中后的腦部炎癥，改善神經功能預后并提高存活率。

從基礎研究到各大藥企布局，MRGPRX2靶點藥物的研發(fā)熱潮已全面點燃。

MRGPRX2概述
MRGPRX2是Mas相關基因（Mas-related G protein-coupled receptor）家族的成員，屬于GPCR家族，被發(fā)現在感覺神經元、肥大細胞以及角質形成細胞中表達。人MRGPR家族包含8個成員（MRGPRX1-MRGPRX4及MRGPRD-MRGPRG），這些受體主要負責感知環(huán)境中的傷害性刺激，是連接外周感覺與免疫反應的重要橋梁。

圖1. MRGPRX2結構圖^[1]

MRGPRX2致病機制
MRGPRX2核心機制在于介導一種非IgE依賴的、即時的肥大細胞活化途徑。該受體能被多種結構多樣的陽離子配體（如神經肽、抗菌肽及某些藥物）激活，通過Gαq信號通路觸發(fā)細胞內鈣離子快速升高，導致肥大細胞脫顆粒，釋放組胺、類胰蛋白酶等預合成介質，并促進新趨化因子和細胞因子的合成。這一快速反應通路是先天性免疫防御的一部分，直接參與了慢性蕁麻疹、特應性皮炎等疾病的瘙癢、風團形成，以及多種藥物假性過敏反應的病理過程。因此，MRGPRX2已成為治療肥大細胞介導性疾病的一個關鍵新興靶點。

圖2. MRGPRX2配體（激動劑和拮抗劑）介導的肥大細胞激活通路^[1]

MRGPRX2靶點藥物研發(fā)現狀
MRGPRX2和多種疾病密切相關，如肥大細胞增多癥、慢性蕁麻疹（Chronic Urticaria）、特應性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）、過敏性接觸性皮炎（ACD）、藥物過敏、非組胺性瘙癢（Non-histamine pruritus）、過敏性哮喘（Allergic Asthma）、紅斑痤瘡和過敏性鼻炎等，這讓MRGPRX2愈漸受到藥物開發(fā)者的關注。

目前尚無MRGPRX2靶向藥物獲批上市，但是有多款藥物在研，包括Evommune的EVO-756、Septerna的SEP-631、阿爾法分子的AM-001和三進制藥的SJN314等。適應癥主要集中在過敏性皮膚�。ㄌ貞�性皮炎、慢性自發(fā)性蕁麻疹、瘙癢等）領域。其中，進展最快的候選藥物EVO-756已在成人慢性自發(fā)性蕁麻疹患者中公布了積極的2期試驗數據，為其正在進行的蕁麻疹和特應性皮炎2b期試驗提供了有力支持。

表1. 部分MRGPRX2靶點藥物研發(fā)進展

* 不完全統(tǒng)計，數據來源于網絡

南模生物相關小鼠模型
物種差異是研究轉化的主要障礙之一。小鼠同源受體MrgprB2與人源MRGPRX2序列同源性僅約53%，且兩者對激動劑的敏感性及對抑制劑的反應存在顯著區(qū)別。

現有MrgprB2基因敲除小鼠模型無法準確模擬人類MRGPRX2的生物學功能。因此，建立能夠表達功能性人源MRGPRX2的小鼠模型，對于在生理背景下研究該受體在過敏性疾病中的作用及靶向藥物的開發(fā)至關重要。

南模生物長期致力于藥物靶點人源化模型研究領域，自主研發(fā)了MRGPRX2靶點人源化（hMRGPRX2，目錄號：NM-HU-234361）小鼠模型，為相關藥物的藥效評估和安全性評價提供了強有力的工具。

圖3. 采用Cortistatin-14和Substance P分別刺激WT C57BL/6小鼠及hMRGPRX2小鼠的背部皮膚與右耳，左耳用等量生理鹽水作為對照。伊文思藍滲漏結果顯示，與文獻報道的相關刺激劑對X2激動效果強于鼠源B2相同，HO hMRGPRX2小鼠伊文思藍滲出量顯著高于野生型小鼠，且滲出程度隨Cortistatin-14濃度升高呈劑量依賴性增強。提示與野生型小鼠相比，hMRGPRX2小鼠更適合用于相關藥物的臨床前評價。

圖4. Compound 1與Compound 2（由合作客戶提供）在HO hMRGPRX2人源化小鼠模型中，對Cortistatin-14 引發(fā)血管滲漏的藥效評估。伊文思藍定量結果顯示，在hMRGPRX2小鼠中，Compound 1及Compound 2均能顯著改善MRGPRX2激動劑cortistatin-14誘導的背部皮膚和右耳組織血管滲漏，表明hMRGPRX2小鼠對相關藥物有良好的響應。

Refrence：
1. Kumar M, Duraisamy K, Chow BK. Unlocking the Non-IgE-Mediated Pseudo-Allergic Reaction Puzzle with Mas-Related G-Protein Coupled Receptor Member X2 (MRGPRX2). Cells. 2021;10(5):1033. Published 2021 Apr 27. doi:10.3390/cells10051033

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上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，簡稱"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科創(chuàng)板上市高科技生物公司（股票代碼：688265），始終以編輯基因、解碼生命為己任，專注于模式生物領域，打造了以基因修飾動物模型研發(fā)為核心，涵蓋多物種模型構建、飼養(yǎng)繁育、表型分析、藥物臨床前評價等多個技術平臺，致力于為全球高校、科研院所、制藥企業(yè)等客戶提供全方位、一體化的基因修飾動物模型產品解決方案。

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