阿爾茨海默病和偶發(fā)性癡呆血液生物標(biāo)志物的有效性檢測(cè)及臨床意義

在一個(gè)由2148名來(lái)自瑞典的無(wú)癡呆老年人組成的隊(duì)列中（隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)16年），評(píng)估了六種AD血液生物標(biāo)志物——淀粉樣蛋白β42與淀粉樣蛋白β40的比值以及T217位點(diǎn)磷酸化tau（p-tau217）、T181位點(diǎn)磷酸化tau（p-tau181）、總tau、神經(jīng)絲輕鏈（NfL）和膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）的水平——對(duì)于偶發(fā)全因癡呆和AD癡呆的風(fēng)險(xiǎn)比和預(yù)測(cè)性能。在多變量調(diào)整的Cox回歸模型中，基線p-tau181、p-tau217、NfL和GFAP水平升高與全因癡呆和AD癡呆的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加相關(guān)，并顯示出非線性的劑量-反應(yīng)關(guān)系。p-tau181、p-tau217、NfL和GFAP濃度升高對(duì)10年內(nèi)全因癡呆和AD癡呆的發(fā)生表現(xiàn)出強(qiáng)大的預(yù)測(cè)性能，其陰性預(yù)測(cè)值超過(guò)90%。將p-tau217與NfL或GFAP組合進(jìn)一步改善了預(yù)測(cè)，使陽(yáng)性預(yù)測(cè)值達(dá)到43%。研究結(jié)果表明，這些生物標(biāo)志物有潛力在社區(qū)環(huán)境中排除即將發(fā)生的癡呆，但可能需要與其他生物學(xué)或臨床標(biāo)志物結(jié)合才能用作篩查工具。

IF: 49.2
研究機(jī)構(gòu)：瑞典斯德哥爾摩老年學(xué)研究中心等

研究背景
癡呆癥的早期檢測(cè)對(duì)于及時(shí)干預(yù)、改善患者護(hù)理和預(yù)后至關(guān)重要。近年來(lái)，血液生物標(biāo)志物已成為有前景的癡呆預(yù)測(cè)工具。與測(cè)量AD生物標(biāo)志物的其他方法相比，血液采樣侵入性更小、可擴(kuò)展且在醫(yī)院外社區(qū)環(huán)境中更易進(jìn)行，從而節(jié)省時(shí)間和成本。神經(jīng)變性和星形膠質(zhì)細(xì)胞活化相關(guān)的血液生物標(biāo)志物在尸檢研究中顯示與大腦中的淀粉樣蛋白和tau沉積有很強(qiáng)的相關(guān)性，并且與腦脊液和腦PET測(cè)量結(jié)果相關(guān)。新出現(xiàn)的證據(jù)表明，這些生物標(biāo)志物在預(yù)測(cè)認(rèn)知衰退、癡呆及其進(jìn)展方面具有尚可到良好的性能。

然而，大多數(shù)研究是在臨床環(huán)境中進(jìn)行的，主要針對(duì)因認(rèn)知主訴和/或缺陷而被轉(zhuǎn)診至記憶診所的特定患者，關(guān)于這些生物標(biāo)志物在普通人群中臨床有效性的證據(jù)有限。納入更多樣化人群并具有多年隨訪期的基于人群的研究，對(duì)于在真實(shí)世界環(huán)境中測(cè)試這些生物標(biāo)志物的臨床有效性至關(guān)重要。

實(shí)驗(yàn)方法

研究人群
本研究基于瑞典國(guó)家老齡化與護(hù)理研究的數(shù)據(jù)，這是一項(xiàng)正在進(jìn)行的、基于人群的縱向研究。在收集的血樣中，排除了至少一種AD血液生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)缺失的參與者（n=265）。最終分析樣本為2,148名個(gè)體。

生物標(biāo)志物檢測(cè)
在基線采集外周靜脈血樣。離心后，血清等分試樣在-80°C下儲(chǔ)存直至分析。使用Quanterix SR-X生物標(biāo)志物檢測(cè)系統(tǒng)。

NfL和GFAP：使用Simoa Neuro 2-plex B Kit測(cè)量。
Aβ40, Aβ42和總tau：使用Simoa Neuro 3-plex A Kit測(cè)量。
p-tau181：使用Simoa p-tau181 Advantage V2 Kit測(cè)量。
p-tau217：使用Simoa ALZpath p-tau217 Advantage PLUS assay測(cè)量。

AD癡呆的診斷遵循NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)

統(tǒng)計(jì)分析
相關(guān)性分析：使用限制性立方樣條評(píng)估生物標(biāo)志物與癡呆關(guān)系的非線性趨勢(shì)。然后將生物標(biāo)志物標(biāo)準(zhǔn)化為z分?jǐn)?shù)以便比較。

亞組和敏感性分析：按年齡、性別和APOE ε4狀態(tài)進(jìn)行分層分析。進(jìn)行了多項(xiàng)敏感性分析。

預(yù)測(cè)性能分析：將樣本隨機(jī)分為訓(xùn)練集和測(cè)試集。通過(guò)自助法確定預(yù)測(cè)10年癡呆的最佳生物標(biāo)志物截?cái)嘀�。�?jì)算了曲線下面積、敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值以評(píng)估多種生物標(biāo)志物組合的預(yù)測(cè)性能。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果
1. 基線特征
在長(zhǎng)達(dá)16年的隨訪期間（中位隨訪時(shí)間10.2年），共識(shí)別出364例癡呆病例（發(fā)病率，1.82；95%置信區(qū)間）。其中，212例（58%）為AD癡呆（發(fā)病率，1.06；95%置信區(qū)間）。最終分析樣本為2148名參與者（表1）。圖1a 顯示了所測(cè)生物標(biāo)志物之間的斯皮爾曼相關(guān)性矩陣。所有生物標(biāo)志物彼此相關(guān)。最強(qiáng)的相關(guān)性出現(xiàn)在p-tau217和p-tau181水平之間、NfL和GFAP水平之間、p-tau217和總tau水平之間等。圖1b 顯示了按偶發(fā)全因癡呆和AD癡呆分組的AD血液生物標(biāo)志物的基線分布�？傮w而言，與未患癡呆的個(gè)體相比，最終患癡呆的個(gè)體基線淀粉樣蛋白β42/40比值較低，而基線p-tau181、p-tau217、總tau、NfL和GFAP水平較高。

表1. 基線樣本特征

圖1. 阿爾茨海默病血液生物標(biāo)志物基線水平

2. 生物標(biāo)志物與全因及AD癡呆的發(fā)病率
關(guān)聯(lián)系分析：如圖2所示，基線p-tau181、p-tau217、NfL和GFAP水平升高與隨訪期間發(fā)生全因癡呆的較高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，并顯示出非線性關(guān)系。完全調(diào)整后的模型揭示了基線p-tau181、p-tau217、NfL和GFAP水平與更高的全因和AD癡呆風(fēng)險(xiǎn)之間存在劑量-反應(yīng)關(guān)系。第三和第四四分位數(shù)顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的關(guān)聯(lián)，尤其是與AD癡呆。

亞組分析：關(guān)于年齡，全因和AD癡呆與p-tau181、p-tau217、總tau、NfL和GFAP水平之間的關(guān)聯(lián)在78歲以下的參與者中比在78歲及以上的參與者中更強(qiáng)。在按性別分層的分析中，癡呆結(jié)局與p-tau181、p-tau217和NfL水平的關(guān)聯(lián)在女性中更強(qiáng)，而與GFAP水平的關(guān)聯(lián)在男性中更強(qiáng)。

敏感性分析：當(dāng)排除基線簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查分?jǐn)?shù)低于27的參與者后，我們得到了減弱但仍一致的關(guān)聯(lián)估計(jì)值。將隨訪時(shí)間限制在最初6年時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)比總體上比整個(gè)隨訪期更強(qiáng)。即使在對(duì)失訪狀態(tài)進(jìn)行逆概率加權(quán)后，結(jié)果仍然一致。

圖2. 全因癡呆風(fēng)險(xiǎn)比與基線生物標(biāo)志物水平的關(guān)聯(lián)分析

表2. 全因癡呆與阿爾茨海默病癡呆的發(fā)病率及風(fēng)險(xiǎn)比

3.生物標(biāo)志物對(duì)全因及AD癡呆的預(yù)測(cè)
將樣本隨機(jī)分為訓(xùn)練集和測(cè)試集，并確定預(yù)測(cè)10年全因和AD癡呆的最佳生物標(biāo)志物截?cái)嘀�。圖3顯示10年全因和AD癡呆累積發(fā)病率的曲線下面積及其診斷性能指標(biāo)。對(duì)于全因和AD癡呆，最好的AUC由兩種p-tau亞型、NfL和GFAP實(shí)現(xiàn)。所有生物標(biāo)志物中最好的性能指標(biāo)是陰性預(yù)測(cè)值，始終高于90%，但陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較低。

基于p-tau217、NfL和GFAP多種生物標(biāo)志物水平升高來(lái)檢測(cè)未來(lái)10年全因和AD癡呆的預(yù)測(cè)性能，對(duì)于全因癡呆的AUC值分別為60.9%、71.1%和83.8%，對(duì)于AD癡呆的AUC值分別為74.3%、77.0%和81.3%。當(dāng)研究特定的生物標(biāo)志物組合時(shí)：

p-tau217和NfL兩者均升高在預(yù)測(cè)全因癡呆方面表現(xiàn)最佳（AUC為79.0%），PPV為43.1%，NPV為95.1%；p-tau217和GFAP兩者均升高在預(yù)測(cè)AD癡呆方面表現(xiàn)最高（AUC為71.2%），PPV為23.5%，NPV為95.6%。

圖3 阿爾茨海默病血液生物標(biāo)志物及其對(duì)全因癡呆與阿爾茨海默病癡呆的預(yù)

結(jié)論
本研究在社區(qū)老年人群中證實(shí)，血液生物標(biāo)志物p-tau181、p-tau217、NfL和GFAP的基線水平與未來(lái)全因及阿爾茨海默病癡呆風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，且存在非線性劑量反應(yīng)關(guān)系。這些標(biāo)志物在10年預(yù)測(cè)中展現(xiàn)出高陰性預(yù)測(cè)值，提示其在排除低風(fēng)險(xiǎn)人群、提供臨床決策方面具有重要潛力。然而，其單一的陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值有限，限制了其作為獨(dú)立篩查工具的應(yīng)用。通過(guò)組合生物標(biāo)志物可有效提升預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。研究結(jié)果支持最新診斷標(biāo)準(zhǔn)中不推薦對(duì)無(wú)癥狀人群進(jìn)行常規(guī)生物標(biāo)志物檢測(cè)的立場(chǎng)，并強(qiáng)調(diào)了其在風(fēng)險(xiǎn)分層和精準(zhǔn)預(yù)防中的價(jià)值，為未來(lái)在初級(jí)保健和社區(qū)環(huán)境中實(shí)施更具針對(duì)性的早期干預(yù)策略提供了證據(jù)基礎(chǔ)。