小膠質(zhì)細(xì)胞過度吞噬星形膠質(zhì)細(xì)胞突起介導(dǎo)高鹽飲食引起高血壓的研究

2025年8月18日麥吉爾大學(xué)Masha Prager-Khoutorsky團隊在Neuron雜志發(fā)表文章發(fā)現(xiàn)慢性高鹽飲食可促進下丘腦SON和PVN區(qū)域小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬星形膠質(zhì)細(xì)胞分支，引起胞外谷氨酸增多，興奮VP神經(jīng)元，誘發(fā)高血壓。

1、高鹽飲食促進下丘腦小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬星形膠質(zhì)細(xì)胞突起
研究人員發(fā)現(xiàn)在暴露高鹽飲食1周后大鼠下丘腦SON和PVN區(qū)域VP神經(jīng)元周圍GFAP、S100β、ALDH1L1等多個星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物熒光蛋白水平降低，Iba1和TMEM119陽性小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增多，小膠質(zhì)細(xì)胞由分支復(fù)雜轉(zhuǎn)變成分支少而短的激活狀態(tài)。大鼠在接受腹腔注射CSF1R抑制劑PLX3397后暴露高鹽飲食1周后SON和PVN區(qū)域星形膠質(zhì)細(xì)胞覆蓋范圍并沒有出現(xiàn)減少。側(cè)腦室注射CSF1R抑制劑BLZ945后也能夠發(fā)揮類似的作用，這些結(jié)果表明高鹽飲食引起的小膠質(zhì)細(xì)胞活化介導(dǎo)SON和PVN區(qū)域VP神經(jīng)元周圍星形膠質(zhì)細(xì)胞覆蓋范圍降低。

免疫熒光實驗發(fā)現(xiàn)高鹽飲食大鼠SON區(qū)域小膠質(zhì)細(xì)胞CD68陽性溶酶體的數(shù)量和體積均增加。三維重構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)高鹽飲食SON區(qū)域小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬GFAP、S100β陽性星形膠質(zhì)細(xì)胞成分顯著增多，在側(cè)腦室注射BLZ945后可顯著減少高鹽飲食大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞CD68陽性溶酶體的數(shù)量和體積，也可阻斷小膠質(zhì)細(xì)胞對星形膠質(zhì)細(xì)胞分支的吞噬作用。此外，高鹽飲食大鼠SON區(qū)域小膠質(zhì)細(xì)胞對神經(jīng)元吞噬并沒有增加。

圖1、高鹽飲食促進下丘腦小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬星形膠質(zhì)細(xì)胞突起

2、星形膠質(zhì)細(xì)胞突起的修剪增多損害突觸谷氨酸清除功能
已有研究表明擴散的谷氨酸可激活VP神經(jīng)元上的突觸外NMDA受體(NMDARs)，并誘導(dǎo)產(chǎn)生非失活的去極化電流，興奮神經(jīng)元活性。GLT1是星形膠質(zhì)細(xì)胞主要的谷氨酸轉(zhuǎn)運體，負(fù)責(zé)突觸中谷氨酸的清除。高鹽飲食大鼠SON區(qū)域GLT1蛋白表達(dá)降低。離體實驗發(fā)現(xiàn)抑制GLT1后可增加正常飲食大鼠下丘腦VP神經(jīng)元放電頻率，但在高鹽飲食大鼠中并不出現(xiàn)。接受BLZ945處理后抑制GLT1后高鹽飲食大鼠VP神經(jīng)元放電頻率也增加。

圖2、星形膠質(zhì)細(xì)胞突起的修剪增多損害突觸谷氨酸清除功能

3、星形膠質(zhì)細(xì)胞突起的修剪增多激活VP神經(jīng)元，引起高血壓
為探究谷氨酸清除功能受損是否引起高鹽飲食大鼠突觸外NMDARs的激活增強，研究人員通過不同的拮抗劑分別抑制突觸外NMDARs依賴的電流、突觸NMDARs依賴的電流和非NMDARs依賴的電流后發(fā)現(xiàn)高鹽飲食大鼠突觸外NMDARs依賴的電流顯著增加，VP神經(jīng)元放電頻率增加，BLZ945可阻斷突觸外NMDARs的激活和VP神經(jīng)元的激活，這些結(jié)果表明暴露高鹽飲食后小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞修剪增加VP神經(jīng)元興奮性突觸外NMDAR電流，激活VP神經(jīng)元。高鹽飲食大鼠血壓水平升高，接受注射BLZ945后可阻斷血壓的升高。

圖3、抑制高鹽飲食星形膠質(zhì)細(xì)胞突起修剪阻斷高血壓的發(fā)生

4、總結(jié)：
本文發(fā)現(xiàn)高鹽飲食后下丘腦小膠質(zhì)細(xì)胞選擇性吞噬星形膠質(zhì)細(xì)胞的分支，引起谷氨酸清除障礙，激活突觸外NMDAR，引起VP神經(jīng)元活化，最終誘發(fā)高血壓，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞對星形膠質(zhì)細(xì)胞的修剪作用后可降低VP神經(jīng)元活性，阻斷高血壓的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)：
Gu et al., Microglia regulate neuronal activity via structural remodeling of astrocytes, Neuron (2025), https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.07.024

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