Nature分享：單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)助力解析人類海馬體神經(jīng)發(fā)生的分子機(jī)制
20 世紀(jì)初，現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)奠基人、諾貝爾獎(jiǎng)得主圣地亞哥・拉蒙 - 卡哈爾提出一項(xiàng)經(jīng)典理論：人類大腦在出生后便無法再產(chǎn)生新神經(jīng)元，即神經(jīng)發(fā)生就此終止。此后學(xué)界普遍認(rèn)為，嬰幼兒期是神經(jīng)發(fā)生的最后階段，成年后大腦神經(jīng)元數(shù)量便不再增加。
那么，與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)的成年海馬體，是否仍能像胚胎或嬰幼兒時(shí)期一樣持續(xù)產(chǎn)生新神經(jīng)元？這一問題在近數(shù)十年間不斷涌現(xiàn)新證據(jù)，也由此引發(fā)了神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域一場長期而激烈的學(xué)術(shù)爭論。
如今，這一困擾學(xué)界數(shù)十年的關(guān)鍵難題，終于迎來了更為清晰、系統(tǒng)的答案。
2026 年 2 月 25 日，伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校、中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心等團(tuán)隊(duì)合作，在國際頂級期刊 Nature 發(fā)表題為 Human hippocampal neurogenesis in adulthood, ageing and Alzheimer’s disease 的研究論文。
該研究首次明確證實(shí)，成年人類大腦海馬體中確實(shí)存在持續(xù)的神經(jīng)發(fā)生，并系統(tǒng)繪制了其背后精密的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。研究表明，海馬體神經(jīng)發(fā)生是維持正常認(rèn)知功能的關(guān)鍵，在阿爾茨海默病早期即出現(xiàn)顯著紊亂；而擁有超強(qiáng)記憶力的 “超級老人”，其海馬體則呈現(xiàn)出獨(dú)特的神經(jīng)保護(hù)性分子特征，賦予大腦高度的認(rèn)知韌性。
這些發(fā)現(xiàn)共同揭示了一組可區(qū)分認(rèn)知韌性與衰老衰退的海馬多組學(xué)分子特征，為腦衰老、認(rèn)知保護(hù)及癡呆防治提供了全新理論基礎(chǔ)。
1️⃣爭議與突破：從 “是否存在” 到 “如何調(diào)控”
長期以來，成年人類海馬體是否存在神經(jīng)發(fā)生，始終是學(xué)界爭議焦點(diǎn)。爭論核心多源于傳統(tǒng)技術(shù)手段的局限，以及不同研究間觀測結(jié)果的難以統(tǒng)一。
近年來，隨著單細(xì)胞測序（點(diǎn)擊）等前沿技術(shù)普及，多項(xiàng)研究已逐步證實(shí)：成年人大腦海馬體中確實(shí)存在可增殖的神經(jīng)祖細(xì)胞與未成熟神經(jīng)元，且這類未成熟神經(jīng)元在阿爾茨海默病患者腦中顯著減少。
但即便如此，這些神經(jīng)細(xì)胞的精確起源、調(diào)控其生成與功能的分子網(wǎng)絡(luò)，以及神經(jīng)發(fā)生與認(rèn)知能力之間的具體機(jī)制，依舊懸而未決。
為破解這一系列關(guān)鍵科學(xué)問題，伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校、中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心等團(tuán)隊(duì)聯(lián)合開展了本項(xiàng)研究。研究人員收集并系統(tǒng)分析了五組不同人群的海馬體組織樣本：
- 年輕成人組：20–40 歲，認(rèn)知功能正常個(gè)體
- 健康老年組：自然衰老但無認(rèn)知障礙個(gè)體
- 超級老人組：80 歲以上，情景記憶能力與 50–59 歲人群相當(dāng)甚至更優(yōu)
- 臨床前病變組：存在早期病理特征，處于健康衰老向阿爾茨海默病過渡階段
- 阿爾茨海默病組：已確診的阿爾茨海默病患者
研究團(tuán)隊(duì)對這些樣本中分離出的總計(jì) 355,997 個(gè)細(xì)胞核，同步開展了單細(xì)胞核 RNA 測序與單細(xì)胞核 ATAC 測序：前者可解析單個(gè)細(xì)胞的基因表達(dá)譜，后者能揭示染色質(zhì)開放狀態(tài)，直接反映細(xì)胞的表觀遺傳調(diào)控狀態(tài)。
這套多組學(xué)聯(lián)合分析策略，讓研究者以前所未有的精度，同時(shí)捕捉到基因表達(dá)的 “最終結(jié)果” 與背后的表觀遺傳 “調(diào)控開關(guān)”。
2️⃣繪制神經(jīng)發(fā)生的完整發(fā)育軌跡
研究團(tuán)隊(duì)通過對年輕成人樣本的深度解析，成功在海馬體中重建了神經(jīng)發(fā)生的完整細(xì)胞譜系：從神經(jīng)干細(xì)胞、神經(jīng)母細(xì)胞、未成熟顆粒神經(jīng)元，最終分化為成熟顆粒神經(jīng)元，為成年人類海馬體存在連續(xù)神經(jīng)發(fā)生軌跡提供了清晰、直接的證據(jù)。
更為關(guān)鍵的是，研究團(tuán)隊(duì)將基因表達(dá)譜與染色質(zhì)可及性數(shù)據(jù)深度整合，首次系統(tǒng)繪制出調(diào)控成人神經(jīng)發(fā)生的核心基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。
結(jié)果顯示，在神經(jīng)發(fā)生的不同階段，起主導(dǎo)作用的轉(zhuǎn)錄因子具有高度階段特異性：
在神經(jīng)干細(xì)胞階段，核心調(diào)控因子主要維持干細(xì)胞干性與自我更新；
進(jìn)入未成熟神經(jīng)元階段后，主導(dǎo)因子則轉(zhuǎn)向調(diào)控神經(jīng)元分化、成熟與突觸功能建成。
這一發(fā)現(xiàn)充分證明，人類成年海馬體的神經(jīng)發(fā)生并非隨機(jī)過程，而是受到高度精密、動(dòng)態(tài)有序的程序化調(diào)控。
3️⃣阿爾茨海默�。阂粭l “堵塞” 的神經(jīng)發(fā)生生產(chǎn)線
當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)對比不同認(rèn)知狀態(tài)人群的海馬體神經(jīng)發(fā)生特征時(shí)，阿爾茨海默病相關(guān)的神經(jīng)發(fā)生紊亂圖景逐漸清晰 ——這種紊亂在疾病早期（臨床前階段）就已悄然發(fā)生，遠(yuǎn)早于典型臨床癥狀的出現(xiàn)。
一項(xiàng)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)引人注目：臨床前病變個(gè)體及阿爾茨海默病患者的海馬體中，神經(jīng)干細(xì)胞數(shù)量顯著增多。表面來看，這似乎是大腦試圖代償?shù)姆e極信號(hào)，但深入分析后，研究團(tuán)隊(duì)揭示了背后的核心問題。
盡管作為神經(jīng)發(fā)生 “原料” 的神經(jīng)干細(xì)胞有所增加，但下游的神經(jīng)母細(xì)胞、未成熟神經(jīng)元數(shù)量卻顯著減少，這一現(xiàn)象在阿爾茨海默病患者中尤為突出。這意味著，成年海馬體的神經(jīng)發(fā)生過程在早期階段就出現(xiàn)了 “堵塞”，新神經(jīng)元的生成、分化與成熟通路受阻，無法順利完成完整的發(fā)育軌跡。
另一項(xiàng)顛覆性發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步深化了對疾病機(jī)制的理解：與年齡及疾病診斷相關(guān)的神經(jīng)發(fā)生異常，更多體現(xiàn)在染色質(zhì)可及性的改變上，而非基因表達(dá)的直接變化。具體而言，在神經(jīng)母細(xì)胞和未成熟神經(jīng)元中，阿爾茨海默病患者存在大量染色質(zhì)區(qū)域的可及性異常改變。
這一結(jié)果暗示，在阿爾茨海默病的病理進(jìn)程中，表觀遺傳層面的 “編程” 錯(cuò)誤可能早于基因表達(dá)的顯著變化，是疾病發(fā)生發(fā)展的更早期、更根本的分子特征，為阿爾茨海默病的早期預(yù)警提供了全新的潛在靶點(diǎn)。
此外，研究團(tuán)隊(duì)還篩選出一系列特異性標(biāo)志物：在臨床前病變個(gè)體中就已出現(xiàn)染色質(zhì)可及性下調(diào)的區(qū)域，這些區(qū)域在阿爾茨海默病患者中下調(diào)更為顯著。而這些染色質(zhì)區(qū)域所關(guān)聯(lián)的基因，其功能多集中于維持神經(jīng)元結(jié)構(gòu)完整性、調(diào)控突觸可塑性及神經(jīng)發(fā)育，進(jìn)一步印證了神經(jīng)發(fā)生紊亂與阿爾茨海默病認(rèn)知衰退的核心關(guān)聯(lián)。
4️⃣“超級老人” 的認(rèn)知韌性特征
與阿爾茨海默病患者形成強(qiáng)烈對比的是，“超級老人”的海馬體呈現(xiàn)出一套獨(dú)有的、保護(hù)性的神經(jīng)發(fā)生模式。
數(shù)據(jù)分析顯示，超級老人海馬體內(nèi)未成熟神經(jīng)元數(shù)量顯著高于其他各組，神經(jīng)母細(xì)胞數(shù)量也明顯多于阿爾茨海默病患者。這一獨(dú)特的細(xì)胞表型，核心源于其特異的染色質(zhì)可及性模式。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步定義了 “韌性評分”，用于篩選在年輕人、健康老人與超級老人中保持穩(wěn)定，但在阿爾茨海默病患者中顯著下調(diào)的基因與染色質(zhì)區(qū)域。結(jié)果在神經(jīng)母細(xì)胞與未成熟神經(jīng)元中，清晰地鑒定出一套“認(rèn)知韌性特征”（resilience signature）**。
這說明，超級老人之所以能在高齡仍保持超強(qiáng)記憶，很可能是因?yàn)?strong>大腦持續(xù)維持著一套穩(wěn)定、利于神經(jīng)發(fā)生的表觀遺傳與基因表達(dá)程序，從而有效抵御衰老與病理損傷帶來的認(rèn)知衰退。
最后，研究團(tuán)隊(duì)還解析了海馬體內(nèi)不同細(xì)胞類型的互作如何決定最終認(rèn)知結(jié)局。他們發(fā)現(xiàn)，在CA1 神經(jīng)元與星形膠質(zhì)細(xì)胞中，存在區(qū)分健康衰老與病理性衰老的關(guān)鍵信號(hào)通路。
在超級老人與健康老人中，突觸黏附、谷氨酸能神經(jīng)傳遞等通路顯著增強(qiáng)，支持神經(jīng)元間高效、穩(wěn)定的信號(hào)交流；而在臨床前病變與阿爾茨海默病患者中，這些關(guān)鍵互作明顯減弱。
這一結(jié)果表明：維持興奮性突觸結(jié)構(gòu)與功能的完整性，是健康老齡化的重要標(biāo)志，也為未來延緩認(rèn)知衰退、預(yù)防癡呆提供了極具價(jià)值的干預(yù)靶點(diǎn)。
5️⃣結(jié)論與防治意義
樂備實(shí)（上海優(yōu)寧維生物科技股份有限公司旗下全資子公司），是國內(nèi)專注于提供高質(zhì)量蛋白檢測以及組學(xué)分析服務(wù)的實(shí)驗(yàn)服務(wù)專家，自2018年成立以來，樂備實(shí)不斷尋求突破，公司的服務(wù)技術(shù)平臺(tái)已擴(kuò)展到單細(xì)胞測序、空間多組學(xué)、流式檢測、超敏電化學(xué)發(fā)光、Luminex多因子檢測、抗體芯片、PCR Array、ELISA、Elispot、PLA蛋白互作、多色免疫組化、DSP空間多組學(xué)等30多個(gè)，建立起了一套涵蓋基因、蛋白、細(xì)胞以及組織水平實(shí)驗(yàn)的完整檢測體系。
原文點(diǎn)擊：Nature新研究：超級老人大腦持續(xù)新生神經(jīng)元，80 歲 + 仍保持超強(qiáng)記憶、遠(yuǎn)離認(rèn)知衰退
綜上所述，這項(xiàng)研究借助單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)，為解析人類海馬體神經(jīng)發(fā)生提供了前所未有的精細(xì)分子圖景。研究確立了神經(jīng)發(fā)生作為維持認(rèn)知功能的核心基礎(chǔ)，揭示了其在阿爾茨海默病極早期便已出現(xiàn)、并以表觀遺傳紊亂為核心特征的漸進(jìn)性異常。同時(shí)，該研究也為 “超級老人” 所具備的認(rèn)知韌性提供了分子層面的合理解釋，并闡明了海馬體中特定細(xì)胞間通訊對認(rèn)知結(jié)局的關(guān)鍵作用。
這些發(fā)現(xiàn)不僅極大深化了人們對大腦衰老與阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)知，更具重要價(jià)值的是：研究中鑒定出的早期表觀遺傳改變、關(guān)鍵基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與細(xì)胞互作通路，為未來研發(fā)延緩、甚至逆轉(zhuǎn)認(rèn)知衰退的靶向干預(yù)策略提供了清晰的新思路與極具潛力的干預(yù)靶點(diǎn)，為防治癡呆開辟了全新方向。
6️⃣單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)服務(wù)哪個(gè)公司有？
樂備實(shí)提供單細(xì)胞多組學(xué)服務(wù)，包含單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組、單細(xì)胞蛋白組、單細(xì)胞ATAC等等技術(shù)：
| 貨號(hào) | 產(chǎn)品名稱 | 類型 |
| LXBWTA00-1 | 超高通量單細(xì)胞WTA測序 | 單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組WTA |
| LXBWA01-1 | 單細(xì)胞表觀多組學(xué)ATAC+WTA | 單細(xì)胞細(xì)胞核表觀多組學(xué)ATAC+WTA |
| LXBATAC01-1 | 單細(xì)胞核ATAC測序 | 單細(xì)胞表觀遺傳組ATAC |
| LXBVDJB01-1 | BCR建庫測序(必須搭配BD WTA) | 單細(xì)胞免疫組庫VDJ |
| LXBABH203-1 | AbSeq 203Panel(必須搭配BD WTA) | 單細(xì)胞蛋白組Abseq |
樂備實(shí)（上海優(yōu)寧維生物科技股份有限公司旗下全資子公司），是國內(nèi)專注于提供高質(zhì)量蛋白檢測以及組學(xué)分析服務(wù)的實(shí)驗(yàn)服務(wù)專家，自2018年成立以來，樂備實(shí)不斷尋求突破，公司的服務(wù)技術(shù)平臺(tái)已擴(kuò)展到單細(xì)胞測序、空間多組學(xué)、流式檢測、超敏電化學(xué)發(fā)光、Luminex多因子檢測、抗體芯片、PCR Array、ELISA、Elispot、PLA蛋白互作、多色免疫組化、DSP空間多組學(xué)等30多個(gè)，建立起了一套涵蓋基因、蛋白、細(xì)胞以及組織水平實(shí)驗(yàn)的完整檢測體系。
原文點(diǎn)擊：Nature新研究：超級老人大腦持續(xù)新生神經(jīng)元，80 歲 + 仍保持超強(qiáng)記憶、遠(yuǎn)離認(rèn)知衰退
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