ADC（抗體偶聯(lián)藥物）的作用機(jī)制、研發(fā)及臨床前評(píng)價(jià)

在剛剛結(jié)束的2026年第44屆摩根大通醫(yī)療健康大會(huì)上，ADC（抗體偶聯(lián)藥物）領(lǐng)域依然熱度不減，是腫瘤治療領(lǐng)域備受矚目的核心焦點(diǎn)之一；多家創(chuàng)新藥企公布了其ADC產(chǎn)品的重要臨床進(jìn)展，展示了ADC藥物在解決難治性腫瘤方面的巨大潛力。

例如，第一三共的王牌產(chǎn)品ENHERTU在HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療的III期研究中，聯(lián)合療法中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）較傳統(tǒng)療法顯著延長(zhǎng)13.8個(gè)月，為患者帶來(lái)深度獲益；另一款靶向TROP2的藥物DATROWAY在三陰性乳腺癌（TNBC）治療中，也將中位總生存期（OS）延長(zhǎng)了5.0個(gè)月。

榮昌生物的核心產(chǎn)品維迪西妥單抗（RC48）正在全球推進(jìn)針對(duì)尿路上皮癌、胃癌（包括HER2低表達(dá)）的多項(xiàng)III期研究；再鼎醫(yī)藥靶向DLL3的ADC藥物Zoci用于二線/三線小細(xì)胞肺癌（SCLC）時(shí)客觀緩解率（ORR）達(dá)68%，且安全性良好，計(jì)劃在2026年底前啟動(dòng)三項(xiàng)注冊(cè)性臨床研究。

可以預(yù)期，2026年ADC藥物依然會(huì)是腫瘤治療領(lǐng)域備受矚目的明星賽道。

ADC藥物發(fā)展概述
ADC藥物全稱(chēng)為抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate， ADC）包括：負(fù)責(zé)選擇性識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面抗原的抗體（Antibody），負(fù)責(zé)殺死腫瘤細(xì)胞的藥物有效載荷細(xì)胞毒性藥物（Payload）以及有效連接抗體和有效載荷的連接子（Linker）。
 

圖1. ADC藥物的結(jié)構(gòu)和特性^[1]

圖2. ADC的主要作用機(jī)制^[2]

其他作用機(jī)制：
除上述主要作用機(jī)制外，ADC還能通過(guò)抗體依賴(lài)性細(xì)胞毒性（ADCC）、抗體依賴(lài)性細(xì)胞吞噬作用（ADCP）和/或補(bǔ)體依賴(lài)性細(xì)胞毒性（CDC）來(lái)激活免疫系統(tǒng)，達(dá)到抑制腫瘤的效果。一些ADC的抗體Fab段可與病毒感染細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞的抗原表位結(jié)合，而 Fc段則與殺傷細(xì)胞（NK 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）表面的 FcR 結(jié)合，從而介導(dǎo)直接殺傷效應(yīng)。

此外，ADC中的抗體成分可以特異性地與癌細(xì)胞的表位抗原結(jié)合，抑制抗原受體的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。例如，T-DM1的曲妥珠單抗可與癌細(xì)胞的HER2受體結(jié)合，阻斷HER2與HER1、HER3 或HER4形成異二聚體，從而抑制細(xì)胞生存和增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（如 PI3K或MAPK），誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

圖3. ADC的其他作用機(jī)制^[2]

ADC藥物聯(lián)合治療策略
在癌癥治療領(lǐng)域，人們普遍認(rèn)為結(jié)合多種作用機(jī)制的治療藥物，可以提高緩解腫瘤發(fā)展和治愈的可能性，特別是在面對(duì)腫瘤異質(zhì)性的復(fù)雜性時(shí)，主要就是將 ADC 與不同的治療策略相結(jié)合，以解決腫瘤的耐藥性和/或增強(qiáng) ADC 療法的效果。

1. ADC 聯(lián)合化療
臨床前和臨床研究已證明，將不同形式的化療與ADC相結(jié)合是克服耐藥性和取得良好治療結(jié)果的一種廣為接受的策略。
作用機(jī)制：化療和ADC具有協(xié)同作用，針對(duì)細(xì)胞周期的不同階段或調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞表面抗原的表達(dá)。

2. ADC聯(lián)合放射治療
放療與ADC的聯(lián)合治療包括外放射治療與ADC和放射性核素抗體偶聯(lián)物 （Radionuclide antibody conjugates，RAC）的聯(lián)合治療。
作用機(jī)制：放療與ADC聯(lián)合應(yīng)用的協(xié)同機(jī)制包括放療調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞表面抗原的表達(dá)、ADC增加腫瘤細(xì)胞的放射敏感性，以及其他潛在機(jī)制，如影響腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment, TME）、血管通透性等。

3. ADC 聯(lián)合內(nèi)分泌治療
內(nèi)分泌治療是激素敏感性癌癥（例如乳腺癌和前列腺癌）的一種廣泛使用的治療方法，它通過(guò)阻斷激素合成或干擾刺激腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的激素起作用。
作用機(jī)制：ADC和內(nèi)分泌治療藥物均可誘導(dǎo)細(xì)胞效應(yīng)，共同阻礙腫瘤細(xì)胞存活和增殖。

4. ADC聯(lián)合分子靶向癌癥治療
靶向治療，包括單克隆抗體、酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和抗血管生成藥物。
作用機(jī)制：分子靶向藥物（包括抗體）與ADC的協(xié)同作用涉及通過(guò)靶向腫瘤血管改善腫瘤內(nèi)藥物輸送、調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞表面抗原的表達(dá)、克服腫瘤內(nèi)異質(zhì)性和腫瘤耐藥性、合成致死等多種機(jī)制。

5. ADC 聯(lián)合免疫療法
越來(lái)越多的證據(jù)表明，ADCs會(huì)增加免疫治療藥物的療效，將免疫療法與ADC相結(jié)合是當(dāng)前臨床實(shí)踐的趨勢(shì)。
作用機(jī)制：潛在機(jī)制多種多樣，包括 Fc介導(dǎo)的效應(yīng)功能、啟動(dòng)免疫原性細(xì)胞死亡（immunogenic cell death，ICD）、DC成熟、增強(qiáng) T 細(xì)胞浸潤(rùn)、強(qiáng)化免疫記憶以及表達(dá)免疫調(diào)節(jié)蛋白，如PD-L1和MHC。多項(xiàng)研究表明，ADC 在免疫功能正常的動(dòng)物模型中的作用比在免疫缺陷模型中更強(qiáng)，具有顯著的免疫調(diào)節(jié)能力。

南模生物相關(guān)模型及服務(wù)
CDX和PDX模型
為支持ADC藥物的研發(fā)，南模生物開(kāi)發(fā)了多種臨床前研究動(dòng)物模型，包括針對(duì)不同癌癥類(lèi)型的CDX和PDX模型。

公司建立了一系列成熟的免疫缺陷小鼠品系，如BALB/c-Nude、M-NSG等及其衍生品系，并擁有超過(guò)200種CDX細(xì)胞系資源，包括神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等多組織器官，覆蓋包括胰腺癌、肺癌、胃癌及急性髓系白血病（AML）等多種高發(fā)與罕見(jiàn)腫瘤，能為ADC藥物的作用機(jī)制驗(yàn)證與臨床前評(píng)價(jià)提供全面支持。

案例一：靶向CDH17 ADC藥效評(píng)價(jià)
鈣黏蛋白17（CDH17）是一種膜細(xì)胞黏附分子，其在CRC及其他多種胃腸道（GI）癌癥中頻繁過(guò)表達(dá)，而在正常腸組織與胰腺導(dǎo)管中表達(dá)有限。這種腫瘤與正常組織間的差異表達(dá)特征，使其成為胃腸道癌癥（尤其是CRC）抗體偶聯(lián)藥物（ADC）開(kāi)發(fā)的理想靶點(diǎn)。

南模生物在BALB/c Nude小鼠上接種人結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞系COLO 205細(xì)胞系，構(gòu)建CDX異種移植瘤模型，可用于靶向CDH17 ADC藥物的藥效評(píng)價(jià)。

圖4. 靶向CDH17的ADC藥物抑制人結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞系COLO 205。A.每組小鼠的相對(duì)腫瘤體積變化曲線；B.體重。

同系移植瘤模型
在ADC藥物與免疫療法聯(lián)用的臨床前評(píng)價(jià)體系中，南模生物構(gòu)建了涵蓋多靶點(diǎn)的人源化同系移植瘤模型，這些模型具有健全的免疫系統(tǒng)，為聯(lián)合治療方案提供了理想的體內(nèi)評(píng)估工具。

表2. ADC靶點(diǎn)人源化小鼠

案例一：靶向NECTIN4 ADC藥效評(píng)價(jià)
在C57BL/6背景的hPD-1小鼠上接種南模生物自主研發(fā)的MC38-hNectin4細(xì)胞系，構(gòu)建同系移植瘤模型，用于靶向NECTIN4 ADC藥物的抗腫瘤藥效評(píng)價(jià)。

圖5.流式檢測(cè)MC38-hNectin4人源化細(xì)系中人源 NECTIN4的表達(dá)。
 

圖6. 靶向NECTIN4的ADC藥物抑制MC38-hNectin4腫瘤細(xì)胞進(jìn)展的體內(nèi)藥效 (宿主小鼠為C57BL/6背景的hPD-1小鼠)。A.每組小鼠的相對(duì)腫瘤體積變化曲線；B.體重。

案例二：靶向B7H3 ADC藥效評(píng)價(jià)
在C57BL/6背景的hPD-1小鼠上接種南模生物自主研發(fā)的MC38-hB7H3細(xì)胞系，構(gòu)建同系移植瘤模型，用于靶向B7H3 ADC藥物的藥效評(píng)價(jià)。

圖7. 靶向B7H3的ADC藥物抑制MC38-hB7H3腫瘤細(xì)胞進(jìn)展的體內(nèi)藥效 (宿主小鼠為C57BL/6背景的hPD-1小鼠)。A.每組小鼠的相對(duì)腫瘤體積變化曲線；B.體重。

案例三：靶向Trop2 ADC藥效評(píng)價(jià)
在C57BL/6背景的hPD-1小鼠上接種南模生物自主研發(fā)的MC38-hTrop2/hPD-L1細(xì)胞系，構(gòu)建同系移植瘤模型，用于靶向Trop2 ADC藥物的藥效評(píng)價(jià)。

圖8. 靶向Trop2的ADC藥物抑制MC38-hTrop2/hPD-L1腫瘤細(xì)胞進(jìn)展的體內(nèi)藥效 (宿主小鼠為C57BL/6背景的hPD-1小鼠)。A.每組小鼠的相對(duì)腫瘤體積變化曲線；B.體重。

案例四：靶向HER2 ADC藥效評(píng)價(jià)
在C57BL/6小鼠上接種南模生物自主研發(fā)的MC38-hHER2細(xì)胞系，構(gòu)建同系移植瘤模型，用于靶向HER2 ADC藥物的藥效評(píng)價(jià)。

圖9. 靶向HER2的ADC藥物抑制MC38-hHER2腫瘤細(xì)胞進(jìn)展的體內(nèi)藥效 (宿主小鼠為C57BL/6小鼠)。A.每組小鼠的相對(duì)腫瘤體積變化曲線；B.體重。

參考文獻(xiàn):
1. Fu Z, Li S, Han S, Shi C, Zhang Y. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):93. Published 2022 Mar 22. doi:10.1038/s41392-022-00947-7

2. Wei Q, Li P, Yang T, et al. The promise and challenges of combination therapies with antibody-drug conjugates in solid tumors. J Hematol Oncol. 2024;17(1):1. Published 2024 Jan 4. doi:10.1186/s13045-023-01509-2

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上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，簡(jiǎn)稱(chēng)"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科創(chuàng)板上市高科技生物公司（股票代碼：688265），始終以編輯基因、解碼生命為己任，專(zhuān)注于模式生物領(lǐng)域，打造了以基因修飾動(dòng)物模型研發(fā)為核心，涵蓋多物種模型構(gòu)建、飼養(yǎng)繁育、表型分析、藥物臨床前評(píng)價(jià)等多個(gè)技術(shù)平臺(tái)，致力于為全球高校、科研院所、制藥企業(yè)等客戶提供全方位、一體化的基因修飾動(dòng)物模型產(chǎn)品解決方案。