PRMT5基因的功能及相關(guān)小鼠模型的介紹與應(yīng)用

在繁忙而有序的細(xì)胞社會(huì)里，信息傳遞至關(guān)重要。如果說DNA是寫在紙面上的“明文規(guī)定”，那么蛋白質(zhì)上的化學(xué)標(biāo)記就是決定規(guī)定如何執(zhí)行的“重點(diǎn)批注”。而PRMT5基因，正是負(fù)責(zé)做“精氨酸批注”的首席標(biāo)記官，它揮舞著甲基“印章”，深刻影響著細(xì)胞的命運(yùn)。

晉升之路：從“助理”到“首席”
PRMT5基因的職業(yè)生涯并非一帆風(fēng)順。它最初被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)時(shí)，身份是“JAK激酶結(jié)合蛋白1”（JBP1），一個(gè)聽起來像實(shí)驗(yàn)室“助理”的角色。但很快，研究人員就發(fā)現(xiàn)了它深藏不露的才華：它擁有一種名為“蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶”的核心技能。它能精準(zhǔn)地在蛋白質(zhì)的精氨酸殘基上蓋上“對稱雙甲基”的印章（sDMA）。這項(xiàng)技能讓它從一眾酶中脫穎而出，迅速晉升為調(diào)控細(xì)胞核心事務(wù)的“首席標(biāo)記官”。它標(biāo)記的對象身份顯赫，從負(fù)責(zé)DNA打包的“卷宗管理員”組蛋白，到直接執(zhí)行功能的“各路精英”蛋白，都受其影響。

圖1. 蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（PRMTs）家族催化的精氨酸甲基化狀態(tài)^[1]。

核心權(quán)能：掌控“信息流”的樞紐
PRMT5基因的辦公室，堪稱細(xì)胞社會(huì)的“信息樞紐”。經(jīng)它蓋章后，蛋白的命運(yùn)會(huì)發(fā)生戲劇性轉(zhuǎn)變：

• 基因“靜音”開關(guān)：當(dāng)PRMT5基因在組蛋白的特定位置蓋上印章，就像給基因貼上了“暫不讀取”的標(biāo)簽，能有效讓該段基因沉默。這套表觀遺傳學(xué)調(diào)控系統(tǒng)，是細(xì)胞分化與維持身份的基礎(chǔ)。
• 蛋白“社交”導(dǎo)演：它的標(biāo)記還能改變蛋白質(zhì)的“社交圈”。有些蛋白被蓋章后，會(huì)吸引新的合作伙伴；而有些則會(huì)因此被伙伴疏遠(yuǎn)。這就精準(zhǔn)導(dǎo)演了細(xì)胞內(nèi)龐大的信號網(wǎng)絡(luò)互動(dòng)。

正因手握如此核心的權(quán)能，PRMT5基因成為了維持細(xì)胞正常增殖、發(fā)育和生存的關(guān)鍵支柱。任何一個(gè)快速成長、事務(wù)繁忙的細(xì)胞（比如干細(xì)胞或活化的免疫細(xì)胞），都極度依賴這位首席標(biāo)記官高效無誤地工作。

前沿戰(zhàn)場：當(dāng)“首席”被癌細(xì)胞“劫持”
任何一個(gè)核心權(quán)力崗位，一旦被壞分子利用，都會(huì)造成巨大麻煩。癌細(xì)胞，正是這樣一伙“劫持”了PRMT5基因的陰謀家。在許多癌癥中，PRMT5基因被癌細(xì)胞過度招募，利用其“基因靜音”的能力，強(qiáng)行關(guān)閉了眾多抑癌基因的表達(dá)。這就好比破壞了社會(huì)的報(bào)警系統(tǒng)，使得癌細(xì)胞可以肆無忌憚地增殖。

因此，科學(xué)家們策動(dòng)了一場精彩的“策反攻堅(jiān)戰(zhàn)”，目標(biāo)是讓這位“首席標(biāo)記官”脫離癌細(xì)胞的掌控：

• 精準(zhǔn)“撬墻角”：第一代PRMT5抑制劑效果雖好，但“誤傷”較多。最新的策略極具巧思：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在某些癌細(xì)胞里，PRMT5基因總是和一個(gè)叫MTA的“助理”形影不離。他們據(jù)此設(shè)計(jì)了專門破壞PRMT5-MTA這對搭檔的藥物。這種“精準(zhǔn)撬墻角”戰(zhàn)術(shù)，能最大限度地影響癌細(xì)胞，而放過健康細(xì)胞。
• 尋找“黃金搭檔”：另一種高明策略是“合成致死”。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，有些癌細(xì)胞本身就有另一個(gè)基因缺陷（比如MTAP基因缺失）。當(dāng)這種有缺陷的癌細(xì)胞再遇到PRMT5基因被抑制時(shí)，就會(huì)迅速崩潰，而正常細(xì)胞因無此缺陷而安然無恙。這種專攻弱點(diǎn)的“組合拳”，展現(xiàn)了精準(zhǔn)醫(yī)療的精髓。
• 激活“同盟軍”：最新的突破發(fā)現(xiàn)，抑制PRMT5基因不僅能直接打擊癌細(xì)胞，還有一個(gè)意外之喜：它能喚醒被腫瘤“麻痹”的免疫T細(xì)胞，讓這支“同盟軍”恢復(fù)戰(zhàn)斗力，聯(lián)合對腫瘤發(fā)起總攻。“PRMT5抑制劑+免疫療法”因此成為極具潛力的新組合。

PRMT5基因的故事，是一個(gè)關(guān)于細(xì)胞內(nèi)部“信息密碼”如何被書寫和解讀的迷人故事。從機(jī)制的初步揭示，到如今針對其樞紐地位的精準(zhǔn)醫(yī)療策略，我們正在學(xué)習(xí)如何與這位“首席標(biāo)記官”有效合作，目的是在它被劫持時(shí)，能聰明地將其“策反”，從而恢復(fù)細(xì)胞社會(huì)的健康秩序。

圖2. 腫瘤中調(diào)控PRMT5的途徑^[3]。

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客戶已發(fā)表文獻(xiàn)（精選）：

• Chen Z, Gu X, Chen H, Zhang H, Liu J, Yang X, Cai Y, Zhang M, Yan L, Yang Y, Shan B, Zhu ZJ, Zhang Y, Gu J, Xu D. RIPK1 senses S-adenosylmethionine scarcity to drive cell death and inflammation. Cell Metab. 2025 Aug 5;37(8):1732-1749.e9.
• Wen C, Tian Z, Li L, Chen T, Chen H, Dai J, Liang Z, Ma S, Liu X. SRSF3 and HNRNPH1 Regulate Radiation-Induced Alternative Splicing of Protein Arginine Methyltransferase 5 in Hepatocellular Carcinoma. Int J Mol Sci. 2022 Nov 27;23(23):14832.

參考文獻(xiàn)
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本文摘自：https://www.cyagen.cn/articles/AE002621