原位在線拉曼光譜技術(shù)在生物制藥工藝開發(fā)及生產(chǎn)中的應(yīng)用
“未來生物制藥成功的基礎(chǔ)在于使用先進的過程分析技術(shù)（Process Analytical Technology，PAT）這不僅有助于實現(xiàn)先進的生物工藝控制、穩(wěn)健的生產(chǎn)和更好的連續(xù)生產(chǎn)，更重要的是，有望加速更多更具可及性的新型療法推向市場。”
美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2004年發(fā)布PAT工業(yè)指南，率先確立了PAT在基于風(fēng)險的質(zhì)量體系框架中的核心監(jiān)管地位。隨后，ICH通過Q8、Q9與Q10等指南所確立的“質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）”、質(zhì)量風(fēng)險管理及藥品質(zhì)量體系框架，為PAT的系統(tǒng)化應(yīng)用提供了核心的科學(xué)與管理學(xué)基礎(chǔ)。歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）將PAT納入《歐洲藥典》增補版10.4于2021年生效，標志著PAT首次在全球主要藥典中獲得法定標準規(guī)范。
PAT已成為引領(lǐng)生物制藥行業(yè)未來的重要技術(shù)之一。作為過程分析技術(shù)的重要組成部分，原位在線拉曼光譜技術(shù)憑借其高精度、多參數(shù)實時采集及自動化控制的特點，正在成為提升工藝開發(fā)與生產(chǎn)質(zhì)量的關(guān)鍵工具。
原位在線拉曼光譜技術(shù)是PAT體系中的關(guān)鍵技術(shù)之一，拉曼光譜是一種分子振動光譜，其振動頻率具有高度的分子結(jié)構(gòu)特異性（化學(xué)鍵、官能團以及晶體結(jié)構(gòu)），形成 “分子指紋圖譜”，實現(xiàn)對不同物質(zhì)的精準定性鑒別；同時，拉曼信號強度與目標分子濃度呈良好的線性關(guān)系，能夠滿足定量檢測需求。
基于拉曼光譜特征，采用機器學(xué)習(xí)/深度學(xué)習(xí)等方法，在光譜數(shù)據(jù)與濃度、質(zhì)量參數(shù)之間構(gòu)建數(shù)學(xué)物理模型，可對細胞培養(yǎng)過程中的營養(yǎng)底物、代謝產(chǎn)物、目標表達產(chǎn)物及產(chǎn)物質(zhì)量指標進行全程精準的定性與定量監(jiān)測，為工藝優(yōu)化和質(zhì)量控制供核心數(shù)據(jù)支撐。
浚真生命科學(xué)自主研發(fā)的Akwa® R1是一款內(nèi)置標準化通用模型、實時原位監(jiān)測的在線拉曼分析儀。在線實時監(jiān)測生物工藝過程中的關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）與產(chǎn)品質(zhì)量屬性（CQA），以實現(xiàn)實時反饋控制，從而支持客戶在保障產(chǎn)品質(zhì)量的前提下提升目的蛋白產(chǎn)率，助力生物制藥企業(yè)降本增效，更高效、穩(wěn)定地完成工藝開發(fā)及生產(chǎn)。
標準化通用模型，免除建模流程
內(nèi)置標準化通用模型，無需復(fù)雜、耗時的建模流程，即可精準適配不同產(chǎn)品類型、工藝規(guī)�；蛏a(chǎn)階段，確保從工藝開發(fā)、中試至規(guī)�；a(chǎn)的全程數(shù)據(jù)一致性與可追溯性，為建立高效PAT體系提供核心支持。
檢測結(jié)果精準可靠
對細胞密度、活率及關(guān)鍵代謝物等生物工藝參數(shù)進行實時檢測，數(shù)據(jù)與離線分析方法高度一致，確保全流程監(jiān)測數(shù)據(jù)的準確性與可重復(fù)性，為工藝決策提供可靠依據(jù)。
全程動態(tài)監(jiān)測與實時反饋
實時監(jiān)測細胞培養(yǎng)過程中關(guān)鍵參數(shù)的變化，通過OPC標準接口與反應(yīng)器控制系統(tǒng)無縫集成，依據(jù)實時數(shù)據(jù)動態(tài)優(yōu)化補料策略，精準匹配細胞代謝需求，實現(xiàn)“監(jiān)測-反饋-調(diào)控”閉環(huán)管理，提升產(chǎn)物表達效率并降低生產(chǎn)成本。
原位檢測，避免污染
無需取樣，避免污染，直接獲取反應(yīng)器內(nèi)原始數(shù)據(jù)，兼容多種規(guī)格反應(yīng)器，支持從研發(fā)到工業(yè)化生產(chǎn)全流程無縫銜接，確保各階段關(guān)鍵工藝參數(shù)一致性。
即插即用，操作簡便
采用高度集成化即插即用設(shè)計，軟件操作簡單，界面直觀，拉曼光譜數(shù)據(jù)和工藝參數(shù)一鍵切換，使用方便。
支持長時間穩(wěn)定運行
儀器運行穩(wěn)定可靠，支持長達45天的連續(xù)監(jiān)測，滿足不同生物工藝開發(fā)及生產(chǎn)的全程監(jiān)測需求。
在生物工藝開發(fā)、工藝優(yōu)化、工藝驗證以及商業(yè)化生產(chǎn)的過程中實時監(jiān)測多種關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）、關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）：葡萄糖（Glucose）、乳酸（Lactate）、谷氨酸(Glutamate)、谷氨酰胺（Glutamine）、氨（Ammonium）、抗體濃度（Titer）、活細胞密度（VCD）、活率（Viability）等。
標準化通用模型，檢測結(jié)果精準可靠
在3L規(guī)模 Fed-batch 培養(yǎng)工藝中，客戶引入在線拉曼檢測系統(tǒng)，針對葡萄糖、乳酸、VCD（活細胞密度）、細胞活率、谷氨酰胺等關(guān)鍵工藝參數(shù)，進行實時監(jiān)測并與離線檢測數(shù)據(jù)對比，評估在線拉曼分析儀的性能表現(xiàn)。從數(shù)據(jù)結(jié)果可以看出，針對每一項關(guān)鍵參數(shù)，拉曼在線監(jiān)測數(shù)據(jù)與離線檢測結(jié)果均呈現(xiàn)高度的一致性與重合度，且RMSEP數(shù)值均處于極低水平（衡量模型預(yù)測值與實際值偏差程度）。該數(shù)據(jù)充分證明內(nèi)置的標準化通用模型的精準性，可為培養(yǎng)過程的實時監(jiān)控及工藝優(yōu)化提供可靠的數(shù)據(jù)支撐。
全程動態(tài)監(jiān)測與實時反饋，提升目標蛋白產(chǎn)量
Akwa® R1原位在線拉曼分析儀可應(yīng)用于實時捕獲葡萄糖濃度的動態(tài)變化，并基于該數(shù)據(jù)構(gòu)建閉環(huán)補料反饋調(diào)節(jié)體系，建立與細胞代謝需求相匹配的動態(tài)補料策略，實現(xiàn)全培養(yǎng)周期葡萄糖濃度的精準調(diào)控，為細胞提供最佳的生長微環(huán)境。如下圖所示，相較于傳統(tǒng)手動補料模式，動態(tài)連續(xù)補料工藝可顯著抑制培養(yǎng)后期的乳酸累積效應(yīng)，同時將目標蛋白產(chǎn)率提高20%。在該項目中，基于在線拉曼分析儀構(gòu)建的動態(tài)補料策略，有效推動了工藝優(yōu)化進程，實現(xiàn)工藝穩(wěn)定性與目標蛋白產(chǎn)率的雙重增效。
美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2004年發(fā)布PAT工業(yè)指南，率先確立了PAT在基于風(fēng)險的質(zhì)量體系框架中的核心監(jiān)管地位。隨后，ICH通過Q8、Q9與Q10等指南所確立的“質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）”、質(zhì)量風(fēng)險管理及藥品質(zhì)量體系框架，為PAT的系統(tǒng)化應(yīng)用提供了核心的科學(xué)與管理學(xué)基礎(chǔ)。歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）將PAT納入《歐洲藥典》增補版10.4于2021年生效，標志著PAT首次在全球主要藥典中獲得法定標準規(guī)范。
PAT已成為引領(lǐng)生物制藥行業(yè)未來的重要技術(shù)之一。作為過程分析技術(shù)的重要組成部分，原位在線拉曼光譜技術(shù)憑借其高精度、多參數(shù)實時采集及自動化控制的特點，正在成為提升工藝開發(fā)與生產(chǎn)質(zhì)量的關(guān)鍵工具。
原位在線拉曼光譜技術(shù)是PAT體系中的關(guān)鍵技術(shù)之一，拉曼光譜是一種分子振動光譜，其振動頻率具有高度的分子結(jié)構(gòu)特異性（化學(xué)鍵、官能團以及晶體結(jié)構(gòu)），形成 “分子指紋圖譜”，實現(xiàn)對不同物質(zhì)的精準定性鑒別；同時，拉曼信號強度與目標分子濃度呈良好的線性關(guān)系，能夠滿足定量檢測需求。
基于拉曼光譜特征，采用機器學(xué)習(xí)/深度學(xué)習(xí)等方法，在光譜數(shù)據(jù)與濃度、質(zhì)量參數(shù)之間構(gòu)建數(shù)學(xué)物理模型，可對細胞培養(yǎng)過程中的營養(yǎng)底物、代謝產(chǎn)物、目標表達產(chǎn)物及產(chǎn)物質(zhì)量指標進行全程精準的定性與定量監(jiān)測，為工藝優(yōu)化和質(zhì)量控制供核心數(shù)據(jù)支撐。
浚真生命科學(xué)自主研發(fā)的Akwa® R1是一款內(nèi)置標準化通用模型、實時原位監(jiān)測的在線拉曼分析儀。在線實時監(jiān)測生物工藝過程中的關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）與產(chǎn)品質(zhì)量屬性（CQA），以實現(xiàn)實時反饋控制，從而支持客戶在保障產(chǎn)品質(zhì)量的前提下提升目的蛋白產(chǎn)率，助力生物制藥企業(yè)降本增效，更高效、穩(wěn)定地完成工藝開發(fā)及生產(chǎn)。
標準化通用模型，免除建模流程
內(nèi)置標準化通用模型，無需復(fù)雜、耗時的建模流程，即可精準適配不同產(chǎn)品類型、工藝規(guī)�；蛏a(chǎn)階段，確保從工藝開發(fā)、中試至規(guī)�；a(chǎn)的全程數(shù)據(jù)一致性與可追溯性，為建立高效PAT體系提供核心支持。
檢測結(jié)果精準可靠
對細胞密度、活率及關(guān)鍵代謝物等生物工藝參數(shù)進行實時檢測，數(shù)據(jù)與離線分析方法高度一致，確保全流程監(jiān)測數(shù)據(jù)的準確性與可重復(fù)性，為工藝決策提供可靠依據(jù)。
全程動態(tài)監(jiān)測與實時反饋
實時監(jiān)測細胞培養(yǎng)過程中關(guān)鍵參數(shù)的變化，通過OPC標準接口與反應(yīng)器控制系統(tǒng)無縫集成，依據(jù)實時數(shù)據(jù)動態(tài)優(yōu)化補料策略，精準匹配細胞代謝需求，實現(xiàn)“監(jiān)測-反饋-調(diào)控”閉環(huán)管理，提升產(chǎn)物表達效率并降低生產(chǎn)成本。
原位檢測，避免污染
無需取樣，避免污染，直接獲取反應(yīng)器內(nèi)原始數(shù)據(jù)，兼容多種規(guī)格反應(yīng)器，支持從研發(fā)到工業(yè)化生產(chǎn)全流程無縫銜接，確保各階段關(guān)鍵工藝參數(shù)一致性。
即插即用，操作簡便
采用高度集成化即插即用設(shè)計，軟件操作簡單，界面直觀，拉曼光譜數(shù)據(jù)和工藝參數(shù)一鍵切換，使用方便。
支持長時間穩(wěn)定運行
儀器運行穩(wěn)定可靠，支持長達45天的連續(xù)監(jiān)測，滿足不同生物工藝開發(fā)及生產(chǎn)的全程監(jiān)測需求。
在生物工藝開發(fā)、工藝優(yōu)化、工藝驗證以及商業(yè)化生產(chǎn)的過程中實時監(jiān)測多種關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）、關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）：葡萄糖（Glucose）、乳酸（Lactate）、谷氨酸(Glutamate)、谷氨酰胺（Glutamine）、氨（Ammonium）、抗體濃度（Titer）、活細胞密度（VCD）、活率（Viability）等。
標準化通用模型，檢測結(jié)果精準可靠
在3L規(guī)模 Fed-batch 培養(yǎng)工藝中，客戶引入在線拉曼檢測系統(tǒng)，針對葡萄糖、乳酸、VCD（活細胞密度）、細胞活率、谷氨酰胺等關(guān)鍵工藝參數(shù)，進行實時監(jiān)測并與離線檢測數(shù)據(jù)對比，評估在線拉曼分析儀的性能表現(xiàn)。從數(shù)據(jù)結(jié)果可以看出，針對每一項關(guān)鍵參數(shù)，拉曼在線監(jiān)測數(shù)據(jù)與離線檢測結(jié)果均呈現(xiàn)高度的一致性與重合度，且RMSEP數(shù)值均處于極低水平（衡量模型預(yù)測值與實際值偏差程度）。該數(shù)據(jù)充分證明內(nèi)置的標準化通用模型的精準性，可為培養(yǎng)過程的實時監(jiān)控及工藝優(yōu)化提供可靠的數(shù)據(jù)支撐。
全程動態(tài)監(jiān)測與實時反饋，提升目標蛋白產(chǎn)量
Akwa® R1原位在線拉曼分析儀可應(yīng)用于實時捕獲葡萄糖濃度的動態(tài)變化，并基于該數(shù)據(jù)構(gòu)建閉環(huán)補料反饋調(diào)節(jié)體系，建立與細胞代謝需求相匹配的動態(tài)補料策略，實現(xiàn)全培養(yǎng)周期葡萄糖濃度的精準調(diào)控，為細胞提供最佳的生長微環(huán)境。如下圖所示，相較于傳統(tǒng)手動補料模式，動態(tài)連續(xù)補料工藝可顯著抑制培養(yǎng)后期的乳酸累積效應(yīng)，同時將目標蛋白產(chǎn)率提高20%。在該項目中，基于在線拉曼分析儀構(gòu)建的動態(tài)補料策略，有效推動了工藝優(yōu)化進程，實現(xiàn)工藝穩(wěn)定性與目標蛋白產(chǎn)率的雙重增效。
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