肥大細(xì)胞激活開關(guān)MRGPRX2的致病機制及相關(guān)人源化小鼠模型的應(yīng)用

在自身免疫性疾病與過敏性疾病藥物研發(fā)的激烈競逐中，一個曾被視為“次要受體”的靶點——MRGPRX2——正以驚人的速度躍升為行業(yè)焦點。

2024年5月，Incyte Corporation 以7.5億美元收購Escient Pharmaceuticals，將其核心資產(chǎn)口服MRGPRX2小分子藥物EP262收入囊中。

2025年3月3日，諾華宣布以獲得5500萬美元的預(yù)付款和高達7.775億美元的里程碑付款與Kyorin就其發(fā)現(xiàn)的臨床前階段管線MRGPRX2小分子抑制劑KRP-M223及其備用化合物達成全球許可協(xié)議。

2025年7月24日，約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院董欣中團隊在《Cell》線上發(fā)表題為“A mast cell receptor mediates post-stroke brain inflammation via a dural-brain axis”的論文，揭示肥大細(xì)胞特異性受體 Mrgprb2（MRGPRX2）通過硬腦膜-大腦信號軸介導(dǎo)腦卒中后的炎癥反應(yīng)。實驗表明，抑制Mrgprb2能顯著減輕小鼠卒中后的腦部炎癥，改善神經(jīng)功能預(yù)后并提高存活率。

從基礎(chǔ)研究到各大藥企布局，MRGPRX2靶點藥物的研發(fā)熱潮已全面點燃。

MRGPRX2概述
MRGPRX2是Mas相關(guān)基因（Mas-related G protein-coupled receptor）家族的成員，屬于GPCR家族，被發(fā)現(xiàn)在感覺神經(jīng)元、肥大細(xì)胞以及角質(zhì)形成細(xì)胞中表達。人MRGPR家族包含8個成員（MRGPRX1-MRGPRX4及MRGPRD-MRGPRG），這些受體主要負(fù)責(zé)感知環(huán)境中的傷害性刺激，是連接外周感覺與免疫反應(yīng)的重要橋梁。

圖1. MRGPRX2結(jié)構(gòu)圖^[1]

MRGPRX2致病機制
MRGPRX2核心機制在于介導(dǎo)一種非IgE依賴的、即時的肥大細(xì)胞活化途徑。該受體能被多種結(jié)構(gòu)多樣的陽離子配體（如神經(jīng)肽、抗菌肽及某些藥物）激活，通過Gαq信號通路觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣離子快速升高，導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺、類胰蛋白酶等預(yù)合成介質(zhì)，并促進新趨化因子和細(xì)胞因子的合成。這一快速反應(yīng)通路是先天性免疫防御的一部分，直接參與了慢性蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎等疾病的瘙癢、風(fēng)團形成，以及多種藥物假性過敏反應(yīng)的病理過程。因此，MRGPRX2已成為治療肥大細(xì)胞介導(dǎo)性疾病的一個關(guān)鍵新興靶點。

圖2. MRGPRX2配體（激動劑和拮抗劑）介導(dǎo)的肥大細(xì)胞激活通路^[1]

MRGPRX2靶點藥物研發(fā)現(xiàn)狀
MRGPRX2和多種疾病密切相關(guān)，如肥大細(xì)胞增多癥、慢性蕁麻疹（Chronic Urticaria）、特應(yīng)性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）、過敏性接觸性皮炎（ACD）、藥物過敏、非組胺性瘙癢（Non-histamine pruritus）、過敏性哮喘（Allergic Asthma）、紅斑痤瘡和過敏性鼻炎等，這讓MRGPRX2愈漸受到藥物開發(fā)者的關(guān)注。

目前尚無MRGPRX2靶向藥物獲批上市，但是有多款藥物在研，包括Evommune的EVO-756、Septerna的SEP-631、阿爾法分子的AM-001和三進制藥的SJN314等。適應(yīng)癥主要集中在過敏性皮膚�。ㄌ貞�(yīng)性皮炎、慢性自發(fā)性蕁麻疹、瘙癢等）領(lǐng)域。其中，進展最快的候選藥物EVO-756已在成人慢性自發(fā)性蕁麻疹患者中公布了積極的2期試驗數(shù)據(jù)，為其正在進行的蕁麻疹和特應(yīng)性皮炎2b期試驗提供了有力支持。

表1. 部分MRGPRX2靶點藥物研發(fā)進展

* 不完全統(tǒng)計，數(shù)據(jù)來源于網(wǎng)絡(luò)

南模生物相關(guān)小鼠模型
物種差異是研究轉(zhuǎn)化的主要障礙之一。小鼠同源受體MrgprB2與人源MRGPRX2序列同源性僅約53%，且兩者對激動劑的敏感性及對抑制劑的反應(yīng)存在顯著區(qū)別。

現(xiàn)有MrgprB2基因敲除小鼠模型無法準(zhǔn)確模擬人類MRGPRX2的生物學(xué)功能。因此，建立能夠表達功能性人源MRGPRX2的小鼠模型，對于在生理背景下研究該受體在過敏性疾病中的作用及靶向藥物的開發(fā)至關(guān)重要。

南模生物長期致力于藥物靶點人源化模型研究領(lǐng)域，自主研發(fā)了MRGPRX2靶點人源化（hMRGPRX2，目錄號：NM-HU-234361）小鼠模型，為相關(guān)藥物的藥效評估和安全性評價提供了強有力的工具。

圖3. 采用Cortistatin-14和Substance P分別刺激WT C57BL/6小鼠及hMRGPRX2小鼠的背部皮膚與右耳，左耳用等量生理鹽水作為對照。伊文思藍(lán)滲漏結(jié)果顯示，與文獻報道的相關(guān)刺激劑對X2激動效果強于鼠源B2相同，HO hMRGPRX2小鼠伊文思藍(lán)滲出量顯著高于野生型小鼠，且滲出程度隨Cortistatin-14濃度升高呈劑量依賴性增強。提示與野生型小鼠相比，hMRGPRX2小鼠更適合用于相關(guān)藥物的臨床前評價。

圖4. Compound 1與Compound 2（由合作客戶提供）在HO hMRGPRX2人源化小鼠模型中，對Cortistatin-14 引發(fā)血管滲漏的藥效評估。伊文思藍(lán)定量結(jié)果顯示，在hMRGPRX2小鼠中，Compound 1及Compound 2均能顯著改善MRGPRX2激動劑cortistatin-14誘導(dǎo)的背部皮膚和右耳組織血管滲漏，表明hMRGPRX2小鼠對相關(guān)藥物有良好的響應(yīng)。

Refrence：
1. Kumar M, Duraisamy K, Chow BK. Unlocking the Non-IgE-Mediated Pseudo-Allergic Reaction Puzzle with Mas-Related G-Protein Coupled Receptor Member X2 (MRGPRX2). Cells. 2021;10(5):1033. Published 2021 Apr 27. doi:10.3390/cells10051033

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