文獻解讀：CD8+ T細胞反應促進腦損傷進展的機制研究
近日，中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院唐亞梅教授團隊在Cell Reports發(fā)表題為“Monocyte-derived cells promote transient insult-induced brain injury by enhancing CD8⁺ T cell response”的研究論文。該研究基于放射性腦損傷患者樣本，結合單細胞RNA和TCR測序、動物模型、譜系追蹤等多維實驗，揭示外周單核細胞衍生細胞在腦損傷中作為關鍵抗原呈遞細胞，可通過CD80/CD86共刺激信號增強CD8⁺ T細胞反應，進而加劇神經元損傷和認知功能障礙。
近年來，越來越多研究表明適應性免疫在阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮側索硬化癥等多種神經系統(tǒng)疾病中發(fā)揮重要作用。中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院腦科學中心、神經科唐亞梅教授團隊的前期研究同樣發(fā)現，CD8⁺ T細胞在放射性腦損傷和缺血性卒中后顯著浸潤腦組織，并參與神經元損傷。然而，在這些疾病的特殊腦內微環(huán)境中，CD8⁺ T細胞如何被二次激活，其上游機制尚未明確。
為回答這一核心問題，研究團隊首先對RIBI患者的病灶腦組織進行單細胞轉錄組分析，發(fā)現一類浸潤損傷區(qū)域的cDC2樣細胞。這類細胞高表達MHC-II、CD74和其他抗原呈遞相關基因，具有典型專職抗原呈遞細胞（APC）的轉錄特征（圖1），提示其可能在腦損傷后的T細胞免疫激活中發(fā)揮作用（圖1）。
圖1. cDC2樣細胞浸潤放射性腦損傷病人和小鼠模型腦組織。
結合單核細胞相關基因特征及擬時序分析，團隊推測這些cDC2樣細胞可能來源于外周單核細胞。隨后，利用Cx3cr1-creER::Ai9轉基因小鼠對腦內髓系細胞進行譜系區(qū)分，實驗結果證實：放射性腦損傷后，外周單核細胞遷入腦組織，并主要分化為樹突狀細胞樣亞群（monocyte-derived dendritic cells, moDCs）。當采用氯膦酸鹽脂質體耗竭外周單核細胞后，腦內CD8⁺ T 細胞數量顯著下降，同時認知行為缺陷明顯減輕，表明單核細胞衍生細胞，尤其是moDCs，是放射后CD8⁺ T細胞反應的重要調控來源（圖2）。
圖2. 耗竭外周單核細胞后腦內CD8+ T細胞減少及認知功能恢復。
在免疫機制層面，單細胞測序與TCR測序進一步揭示，CD8⁺ T細胞在RIBI腦組織中發(fā)生明顯的克隆性擴增并獲得細胞毒性表型，提示其在腦內經歷二次激活。細胞通訊分析顯示，moDCs通過CD80/CD86共刺激分子與CD8⁺ T細胞表面的CD28受體發(fā)生信號互作，從而增強后者的活化、克隆擴增和效應分化。阻斷CD80/CD86后，小鼠腦內CD8⁺ T細胞顯著減少，神經元損傷和認知功能障礙改善，進一步證明該共刺激信號軸在調控CD8⁺ T細胞神經毒性反應中的關鍵作用（圖3）。值得強調的是，這一機制在缺血性卒中模型中同樣被觀察到。
圖3. 阻斷CD80/86共刺激分子信號抑制CD8+ T細胞反應及腦損傷。
以上發(fā)現表明：無論是放射性腦損傷還是缺血性腦卒中，單核細胞衍生細胞均發(fā)揮關鍵作用，可通過提供共刺激信號驅動CD8⁺ T細胞介導的神經損傷，是短暫性腦損傷中共同而重要的免疫機制。
本研究系統(tǒng)揭示了外周免疫在短暫性腦損傷中的關鍵作用，明確單核細胞及其衍生細胞，尤其是moDCs，能夠進入受損腦組織，可通過提供CD80/CD86共刺激信號參與CD8⁺ T細胞的二次激活和細胞毒性反應。該結果不僅解釋了放射性腦損傷和缺血性卒中中CD8⁺ T細胞的病理來源，也強調了單核細胞及其衍生細胞在腦內免疫失衡中的重要作用，為中樞神經系統(tǒng)疾病的免疫調控研究提供了新的參考。
盡管研究從患者樣本、小鼠模型、單細胞測序和功能阻斷實驗等多維度支持這一機制，仍存在若干限制。例如，腦內抗原呈遞的具體抗原種類尚未明確，單核細胞衍生細胞促進CD8⁺ T細胞反應的分子機制仍需更直接的因果證據；CD80/CD86 阻斷并非特異作用于單核細胞衍生細胞，未來需要開發(fā)更精準的細胞特異調控策略。此外，單核細胞進入腦內后的分化軌跡仍存在未解區(qū)域，不同單核細胞衍生亞群在腦損傷中的相對貢獻也值得進一步探索。
基于上述發(fā)現，本研究提示未來可從三個方向深化：第一，解析損傷腦組織中特異性TCR及其抗原；第二，發(fā)展針對moDCs或其關鍵共刺激通路的選擇性調控手段，評估其在放射性腦損傷和卒中中的干預潛力；第三，探索外周免疫與腦內微環(huán)境在其他急慢性腦疾病中的交互模式，以尋找更具普適性的免疫治療策略�？傮w而言，本研究為理解腦損傷的免疫病理提供了新視角，并為臨床干預開辟了可延展的研究方向。
參考文獻：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116528
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