腦-肝神經(jīng)回路可抗低血糖的新研究進展以助力糖代謝紊亂治療研究

2025年10月14日，中國藥科大學(xué)郝海平、謝昊等人在Cell Metabolism上發(fā)表了一篇名為“Galnt2 neurons in the ventromedial hypothalamus counterregulate hypoglycemia via a brain-liver neurocircuit”的文章，首次揭示，下丘腦腹內(nèi)側(cè)區(qū)（VMH）表達 Galnt2 的糖抑制神經(jīng)元（GI 神經(jīng)元）可通過 “VMH→下丘腦室旁核（PVH）→外側(cè)巨細胞旁核（LPGi）→肝臟” 神經(jīng)回路，直接感知腦內(nèi)低血糖（神經(jīng)低血糖）并啟動對抗調(diào)節(jié)反應(yīng)，為葡萄糖穩(wěn)態(tài)調(diào)控提供了全新的神經(jīng)機制解釋。

引言
目前主流觀點認為體液信號是機體對抗低血糖的主要機制，但該機制無法完全解釋糖生成過程，提示存在其他機制。大腦對葡萄糖依賴且敏感，其糖抑制神經(jīng)元被認為在葡萄糖平衡中起作用，但這類神經(jīng)元是否能內(nèi)源性感知腦局部低血糖及相關(guān)信號轉(zhuǎn)化問題仍存爭議。本研究發(fā)現(xiàn)，低血糖后期下丘腦腹內(nèi)側(cè)區(qū) Galnt2 神經(jīng)元可感知腦內(nèi)低血糖，激活腦 - 肝神經(jīng)回路促進肝糖生成，形成雙相調(diào)節(jié)機制，補充了激素介導(dǎo)的對抗調(diào)節(jié)反應(yīng)。

結(jié)果
01、雙相調(diào)節(jié)糖模式與腦-肝神經(jīng)回路的關(guān)聯(lián)
研究人員先通過小鼠 36 小時禁食實驗，發(fā)現(xiàn)其血液和下丘腦葡萄糖水平均下降后，下丘腦葡萄糖穩(wěn)定在 1mM 左右（糖抑制神經(jīng)元激活閾值），且低血糖后期或存在額外對抗調(diào)節(jié)機制。接著，用兩種方法對小鼠進行肝去神經(jīng)處理，發(fā)現(xiàn)處理后葡萄糖雙相變化模式被破壞，對抗調(diào)節(jié)反應(yīng)受損，且去神經(jīng)小鼠在胰島素誘導(dǎo)低血糖時癥狀更嚴重、神經(jīng)元受損，同時肝內(nèi)去甲腎上腺素釋放缺失，表明肝內(nèi)交感神經(jīng)對對抗低血糖至關(guān)重要。最后，通過免疫熒光標記發(fā)現(xiàn)小鼠和人肝內(nèi)交感神經(jīng)分布情況，再用偽狂犬病毒追蹤，明確了支配小鼠肝臟的外在交感神經(jīng)節(jié)及病毒在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的遷移路徑，發(fā)現(xiàn)相關(guān)復(fù)雜神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)但功能未明。

圖1.腦 - 肝通路是持續(xù)血糖監(jiān)測中雙相模式的基礎(chǔ)
 

圖2.激活 VMH、PVH 和 LPGi 內(nèi)的 TRAPed 神經(jīng)元可升高血糖水平

02、LPGi GABAergic神經(jīng)元是肝糖生成的“效應(yīng)開關(guān)”
研究人員借助單核 RNA 測序技術(shù)，分析外側(cè)巨細胞旁核中經(jīng)偽狂犬病毒標記的神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)大部分標記神經(jīng)元屬于 γ- 氨基丁酸能神經(jīng)元（GAD1 陽性），且禁食條件下該類神經(jīng)元會被優(yōu)先激活。為探究其功能，他們通過化學(xué)遺傳學(xué)手段（注射特定腺相關(guān)病毒）激活這類 γ- 氨基丁酸能神經(jīng)元，結(jié)果顯示肝內(nèi)去甲腎上腺素的含量與實時釋放量均顯著變化，同時血糖的曲線下面積增大，肝糖生成率在基礎(chǔ)狀態(tài)和鉗夾狀態(tài)下均明顯提升。

從作用機制來看，被激活的外側(cè)巨細胞旁核 γ- 氨基丁酸能神經(jīng)元會通過兩種途徑共同促進肝糖生成：一方面調(diào)節(jié)肝內(nèi)糖原代謝相關(guān)酶的活性，增強糖原分解關(guān)鍵酶的功能，同時抑制糖原合成關(guān)鍵酶的功能；另一方面提高糖異生過程中關(guān)鍵酶的活性。

尤為關(guān)鍵的是，上述調(diào)節(jié)效應(yīng)的實現(xiàn)完全依賴肝內(nèi)交感神經(jīng)與 β2 腎上腺素能受體：無論是對小鼠進行肝內(nèi)交感神經(jīng)去神經(jīng)處理，還是注射 β2 腎上腺素能受體拮抗劑，都能阻斷血糖的升高過程；而使用 β3 腎上腺素能受體拮抗劑時，并未觀察到明顯的調(diào)節(jié)效果。這一結(jié)果證實，外側(cè)巨細胞旁核 γ- 氨基丁酸能神經(jīng)元是通過 “交感神經(jīng) -β2 腎上腺素能受體” 通路來實現(xiàn)對肝臟代謝的調(diào)控。
 

圖3.LPGi GABA 能神經(jīng)元通過激活肝內(nèi)交感神經(jīng)促進肝糖生成（HGP）

03、VMH GI神經(jīng)元是神經(jīng)低血糖的“感知傳感器”
為驗證 VMH 神經(jīng)元的葡萄糖感知能力，研究人員對 VMH TRAPed 神經(jīng)元開展離體鈣離子成像與電生理記錄。結(jié)果顯示，當葡萄糖濃度降低時，該神經(jīng)元鈣離子波動幅度和放電頻率顯著增加，提示其具備糖抑制（GI）神經(jīng)元特性。

在體雙光子成像進一步發(fā)現(xiàn)，禁食小鼠的 VMH TRAPed 神經(jīng)元鈣離子信號強度明顯高于自由進食組；且當血液和下丘腦葡萄糖分別降至 4mM 和 1mM 時，神經(jīng)元活性會 “爆發(fā)式” 增強，這一濃度也被明確為 VMH GI 神經(jīng)元的激活閾值。

為排除外周信號干擾，研究人員向 VMH 原位注射 2 - 脫氧葡萄糖（2-DG）以誘導(dǎo)局部神經(jīng)低血糖。注射后 5 分鐘內(nèi)，小鼠即出現(xiàn)血糖升高，同時伴隨神經(jīng)元 ATP 減少、鈣離子信號增強及肝內(nèi)去甲腎上腺素釋放增加。而肝去神經(jīng)處理會完全消除這一效應(yīng)，激素阻斷僅對后期血糖有輕微影響。這表明 VMH GI 神經(jīng)元可直接感知腦內(nèi)葡萄糖變化，通過腦 - 肝回路快速調(diào)控肝糖生成，且該通路比激素調(diào)節(jié)更迅速、更關(guān)鍵。

圖4.神經(jīng)低血糖狀態(tài)下，VMH TRAPed 神經(jīng)元為 GI 神經(jīng)元且可激活腦 - 肝神經(jīng)回路

04、Galnt2是VMH GI神經(jīng)元的“分子剎車器”
研究人員通過對比下丘腦腹內(nèi)側(cè)區(qū)（VMH）中 TRAPed 神經(jīng)元與非 TRAPed 神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄組差異，篩選出 Galnt2 作為差異最顯著的基因。原位雜交結(jié)果顯示，大部分 Galnt2 陽性神經(jīng)元與 TRAPed 神經(jīng)元存在重疊，且近半數(shù) Galnt2 陽性神經(jīng)元會共表達 ANO4、CCKBR 等經(jīng)典糖抑制（GI）神經(jīng)元標志物，由此證實 Galnt2 可作為 VMH 區(qū)域 GI 神經(jīng)元的特異性標志物。

在功能驗證層面，研究人員構(gòu)建了 VMH 區(qū)域 Galnt2 敲低（cKD）的小鼠模型。在高胰島素 - 低血糖鉗夾實驗中，該模型小鼠對葡萄糖輸注的需求明顯低于對照組，且低血糖引發(fā)的損傷癥狀也顯著減輕，這一現(xiàn)象提示 Galnt2 敲低后，小鼠對抗低血糖的能力得到增強。

從作用機制來看，Galnt2 通過 O - 糖基化修飾過程調(diào)控神經(jīng)元的興奮性：無論是對 Galnt2 進行敲低處理，還是使用特定藥物（OSMI-1）抑制 Galnt2 的功能，都會使神經(jīng)元在較高葡萄糖濃度環(huán)境下即可被激活；而補充 O - 糖基化反應(yīng)的底物 UDP-GalNAc，則能抑制低葡萄糖濃度誘導(dǎo)的神經(jīng)元活性。這一結(jié)果表明，Galnt2 借助 “糖基化 - 興奮性閾值” 的調(diào)控機制，可避免 VMH 區(qū)域的 GI 神經(jīng)元在正常血糖狀態(tài)下出現(xiàn)異常激活，是維持機體代謝穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵 “剎車” 分子。

圖5.VMHGalnt2 神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄組譜分析與功能激活
 

圖6.Galnt2 調(diào)控低血糖感知的血糖閾值與代謝穩(wěn)態(tài)

研究意義及未來展望
該研究首次完整解析了 “感知 - 傳導(dǎo) - 效應(yīng)” 三級腦 - 肝神經(jīng)回路，提出 “雙相對抗調(diào)節(jié)模型”：生理血糖波動由激素系統(tǒng)調(diào)控，而神經(jīng)低血糖狀態(tài)下，VMH Galnt2+ GI 神經(jīng)元感知信號后，經(jīng) PVH 傳遞至 LPGi，最終通過 GABAergic 神經(jīng)元 - 交感神經(jīng)通路促進肝糖生成，形成快速防御機制。這一發(fā)現(xiàn)不僅填補了腦葡萄糖感知的機制空白，更為糖尿病、醫(yī)源性低血糖等代謝疾病的治療提供了新靶點 —— 調(diào)控 Galnt2 活性或腦 - 肝回路節(jié)點，可能成為改善葡萄糖調(diào)節(jié)的新型策略。

參考文獻：Wang J, Sun X, Gong X, Dai W, Hong H, Jiang L, Wang Z, Tang Z, Wu X, Sun P, Zhang Y, Hao K, Zhou F, Cui Y, Tang T, Zheng X, Mao L, Wang G, Hao H, Xie H. Galnt2 neurons in the ventromedial hypothalamus counterregulate hypoglycemia via a brain-liver neurocircuit. Cell Metab. 2025 Oct 14:S1550-4131(25)00391-2. doi: 10.1016/j.cmet.2025.09.006. Epub ahead of print. PMID: 41092902.

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