WGBS等在揭示植物基因體動(dòng)態(tài)DNA甲基化與基因表達(dá)可塑性相關(guān)的應(yīng)用
在一些真核生物中，DNA甲基化發(fā)生在基因編碼區(qū)，稱為基因體甲基化(gene body methylation，GbM)。盡管DNA甲基化在轉(zhuǎn)座子和重復(fù)DNA沉默中的作用已得到很好的表征，但基因體甲基化與轉(zhuǎn)錄抑制無(wú)關(guān)，其生物學(xué)重要性尚不清楚。
2023年10月12日，美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校植物與微生物生物學(xué)系Ben P. Williams團(tuán)隊(duì)在《Genome Biology》雜志上發(fā)表題為“Dynamic DNA methylation turnover in gene bodies is associated with enhanced gene expression plasticity in plants”的研究論文，該研究以模式植物擬南芥為研究對(duì)象，通過(guò)WGBS、EM-seq、RNA-seq等多組學(xué)分析揭示了植物genebody中DNA甲基化動(dòng)態(tài)變化與基因表達(dá)可塑性增強(qiáng)相關(guān)。
標(biāo)題：Dynamic DNA methylation turnover in gene bodies is associated with enhanced gene expression plasticity in plants（植物genebody中DNA甲基化動(dòng)態(tài)變化與基因表達(dá)可塑性增強(qiáng)相關(guān)）
時(shí)間：2023-10-12
期刊：Genome Biology
影響因子：12.3 / 1區(qū)
技術(shù)平臺(tái)：WGBS、EM-seq、RNA-seq、數(shù)據(jù)庫(kù)ChIP-seq分析等
研究摘要：
本研究揭示了一種在植物中新發(fā)現(xiàn)的基因體甲基化（GbM）類(lèi)型，它在包括種系在內(nèi)的所有細(xì)胞中均受動(dòng)態(tài)甲基化修飾的組成性添加和去除。動(dòng)態(tài)GbM基因甲基化通過(guò)植物特異性DNA去甲基化酶家族（統(tǒng)稱為DRDD酶）去甲基化通路去除，并通過(guò)未知的de novo甲基化來(lái)源添加（最可能是維持甲基轉(zhuǎn)移酶MET1）。分析結(jié)果揭示動(dòng)態(tài)GbM狀態(tài)存在于跨越1億多年的不同譜系同源基因中，表明了進(jìn)化保守性。與其他基因體甲基化基因相比，動(dòng)態(tài)GbM與基因體內(nèi)啟動(dòng)子或調(diào)節(jié)染色質(zhì)狀態(tài)的存在密切相關(guān)。動(dòng)態(tài)GbM與發(fā)育和不同生理?xiàng)l件下基因表達(dá)可塑性增強(qiáng)有關(guān)，而穩(wěn)定甲基化的GbM基因表現(xiàn)出可塑性降低。動(dòng)態(tài)GbM基因在drdd突變體中表現(xiàn)出降低的動(dòng)態(tài)變化，表明DNA去甲基化和基因表達(dá)可塑性增強(qiáng)之間存在因果關(guān)系。
本研究提出了一種新的GbM調(diào)節(jié)基因表達(dá)可塑性模型（包括一種新型的GbM），其中基因表達(dá)塑性的增加與DNA甲基化writers和erasers活性以及調(diào)節(jié)染色質(zhì)狀態(tài)富集相關(guān)。
材料方法：
材料：
擬南芥：WT野生型vs DRDD突變體植物
研究結(jié)果：
（1）DNA去甲基化靶向基因體子集
圖1：擬南芥基因組中兩種不同類(lèi)型的基因體甲基化（GbM）。
（2）DNA去甲基化在所有組織和細(xì)胞類(lèi)型中表現(xiàn)出細(xì)胞異質(zhì)性
圖2：動(dòng)態(tài)GbM基因在所有細(xì)胞和組織類(lèi)型中都表現(xiàn)出甲基化異質(zhì)性。
D. 穩(wěn)態(tài)和動(dòng)態(tài)GbM基因體中所有組織和細(xì)胞類(lèi)型中完全甲基化、異質(zhì)性甲基化和未甲基化CGs比例
（3）需要De novo甲基化來(lái)維持動(dòng)態(tài)GbM
圖2：動(dòng)態(tài)GbM基因在所有細(xì)胞和組織類(lèi)型中都表現(xiàn)出甲基化異質(zhì)性。
D. 穩(wěn)態(tài)和動(dòng)態(tài)GbM基因體中所有組織和細(xì)胞類(lèi)型中完全甲基化、異質(zhì)性甲基化和未甲基化CGs比例
（3）需要De novo甲基化來(lái)維持動(dòng)態(tài)GbM
圖3：動(dòng)態(tài)GbM狀態(tài)由MET1維持。
（4）動(dòng)態(tài)GbM位點(diǎn)在遠(yuǎn)緣譜系中保守
圖4：動(dòng)態(tài)GbM狀態(tài)的進(jìn)化保守。
（5）動(dòng)態(tài)GbM與調(diào)節(jié)染色質(zhì)狀態(tài)和增強(qiáng)基因表達(dá)可塑性有關(guān)
圖5：動(dòng)態(tài)GbM與調(diào)節(jié)染色質(zhì)標(biāo)記之間的相關(guān)性。
（6）動(dòng)態(tài)GbM與基因表達(dá)可塑性增加有關(guān)
圖6：動(dòng)態(tài)GbM與基因表達(dá)可塑性增加有關(guān)。
A-B. 箱型圖顯示了所有基因、穩(wěn)態(tài)GbM和動(dòng)態(tài)GbM基因在發(fā)育（A）和不同生理應(yīng)激條件（B）下的變異系數(shù)和Fano因子表達(dá)水平。
C. 雙尾t檢驗(yàn)顯示穩(wěn)態(tài)和動(dòng)態(tài)GbM對(duì)基因表達(dá)可塑性的影響示意圖，以Waddington's landscape表示。穩(wěn)態(tài)GbM基因表現(xiàn)出低方差，表明其單一、穩(wěn)健的基因表達(dá)狀態(tài)。動(dòng)態(tài)GbM基因表現(xiàn)出高方差，表明其可能呈現(xiàn)多種可能的基因表達(dá)狀態(tài)。
D. 動(dòng)態(tài)和穩(wěn)定的GbM基因在WT和drdd突變體中的高表達(dá)和低表達(dá)十分位數(shù)中的比例。動(dòng)態(tài)和穩(wěn)定基因的標(biāo)準(zhǔn)差用星號(hào)表示。F表示方差相等的F檢驗(yàn)（動(dòng)態(tài)GbM p=<0.0001，穩(wěn)態(tài)GbM p=0.1）。
E. 散點(diǎn)圖顯示與WT和drdd葉片之間的log2倍數(shù)變化相比，WT中葉片與其他組織之間的動(dòng)態(tài)GbM基因表達(dá)的log2倍數(shù)變化（x軸）�；虮磉_(dá)可塑性喪失被預(yù)測(cè)為具有顯著的負(fù)相關(guān)。
F. 比較穩(wěn)態(tài)GbM基因?qū)φ战M的等效倍數(shù)變化值散點(diǎn)圖。R2、p值和線性回歸模型的最佳擬合線
研究結(jié)論
本研究定義了植物表觀遺傳學(xué)的新表征�；蚪M中的子集基因體是所有細(xì)胞中DNA甲基化writers和erasers標(biāo)靶，從而產(chǎn)生動(dòng)態(tài)的DNA甲基化變化。這種動(dòng)態(tài)的DNA甲基化狀態(tài)與“啟動(dòng)子樣”染色質(zhì)狀態(tài)以及增強(qiáng)的基因表達(dá)可塑性相關(guān)。此外，研究揭示了典型的基因體甲基化（在所有細(xì)胞中都呈穩(wěn)態(tài)）和低可塑性的通道化表達(dá)狀態(tài)之間的明確聯(lián)系�？偟膩�(lái)說(shuō)本研究為理解真核生物中神秘基因體甲基化的功能作用提供了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展。
參考文獻(xiàn)：
Williams CJ, Dai D, Tran KA, Monroe JG, Williams BP. Dynamic DNA methylation turnover in gene bodies is associated with enhanced gene expression plasticity in plants. Genome Biol. 2023 Oct 12;24(1):227.
2023年10月12日，美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校植物與微生物生物學(xué)系Ben P. Williams團(tuán)隊(duì)在《Genome Biology》雜志上發(fā)表題為“Dynamic DNA methylation turnover in gene bodies is associated with enhanced gene expression plasticity in plants”的研究論文，該研究以模式植物擬南芥為研究對(duì)象，通過(guò)WGBS、EM-seq、RNA-seq等多組學(xué)分析揭示了植物genebody中DNA甲基化動(dòng)態(tài)變化與基因表達(dá)可塑性增強(qiáng)相關(guān)。
標(biāo)題：Dynamic DNA methylation turnover in gene bodies is associated with enhanced gene expression plasticity in plants（植物genebody中DNA甲基化動(dòng)態(tài)變化與基因表達(dá)可塑性增強(qiáng)相關(guān)）
時(shí)間：2023-10-12
期刊：Genome Biology
影響因子：12.3 / 1區(qū)
技術(shù)平臺(tái)：WGBS、EM-seq、RNA-seq、數(shù)據(jù)庫(kù)ChIP-seq分析等
研究摘要：
本研究揭示了一種在植物中新發(fā)現(xiàn)的基因體甲基化（GbM）類(lèi)型，它在包括種系在內(nèi)的所有細(xì)胞中均受動(dòng)態(tài)甲基化修飾的組成性添加和去除。動(dòng)態(tài)GbM基因甲基化通過(guò)植物特異性DNA去甲基化酶家族（統(tǒng)稱為DRDD酶）去甲基化通路去除，并通過(guò)未知的de novo甲基化來(lái)源添加（最可能是維持甲基轉(zhuǎn)移酶MET1）。分析結(jié)果揭示動(dòng)態(tài)GbM狀態(tài)存在于跨越1億多年的不同譜系同源基因中，表明了進(jìn)化保守性。與其他基因體甲基化基因相比，動(dòng)態(tài)GbM與基因體內(nèi)啟動(dòng)子或調(diào)節(jié)染色質(zhì)狀態(tài)的存在密切相關(guān)。動(dòng)態(tài)GbM與發(fā)育和不同生理?xiàng)l件下基因表達(dá)可塑性增強(qiáng)有關(guān)，而穩(wěn)定甲基化的GbM基因表現(xiàn)出可塑性降低。動(dòng)態(tài)GbM基因在drdd突變體中表現(xiàn)出降低的動(dòng)態(tài)變化，表明DNA去甲基化和基因表達(dá)可塑性增強(qiáng)之間存在因果關(guān)系。
本研究提出了一種新的GbM調(diào)節(jié)基因表達(dá)可塑性模型（包括一種新型的GbM），其中基因表達(dá)塑性的增加與DNA甲基化writers和erasers活性以及調(diào)節(jié)染色質(zhì)狀態(tài)富集相關(guān)。
材料方法：
材料：
擬南芥：WT野生型vs DRDD突變體植物
研究結(jié)果：
（1）DNA去甲基化靶向基因體子集
圖1：擬南芥基因組中兩種不同類(lèi)型的基因體甲基化（GbM）。
- 基因組瀏覽器圖顯示W(wǎng)T和drdd突變體中穩(wěn)態(tài)GbM基因和動(dòng)態(tài)GbM基因的代表性示例。紅色條形圖表示甲基化胞嘧啶，條形圖高度表示胞嘧啶甲基化細(xì)胞百分比（比例=0–100%）。
- 穩(wěn)態(tài)和動(dòng)態(tài)GbM基因的數(shù)量以及兩組之間的重疊維恩圖。
- 穩(wěn)態(tài)或動(dòng)態(tài)GbM的整體基因（所有細(xì)胞的所有CG）中CG甲基化的總體百分比箱形圖。線=中位數(shù)；框=四分位數(shù)范圍；whiskers=第5個(gè)百分位和第95個(gè)百分位；*p=<0.0001（雙尾t檢驗(yàn)）。
- 擬南芥基因組中所有CG的甲基化異質(zhì)性水平分布小提琴圖，顯示為CG甲基化的細(xì)胞百分比。
- 在WT和drdd突變體中，穩(wěn)態(tài)和動(dòng)態(tài)GbM基因體內(nèi)完全甲基化、異質(zhì)性甲基化和未甲基化CG比例
（2）DNA去甲基化在所有組織和細(xì)胞類(lèi)型中表現(xiàn)出細(xì)胞異質(zhì)性
圖2：動(dòng)態(tài)GbM基因在所有細(xì)胞和組織類(lèi)型中都表現(xiàn)出甲基化異質(zhì)性。
- 代表性的基因組瀏覽器快照顯示在各種細(xì)胞和組織類(lèi)型的動(dòng)態(tài)GbM位點(diǎn)的異質(zhì)甲基化CGs（比例=0–100%）。
D. 穩(wěn)態(tài)和動(dòng)態(tài)GbM基因體中所有組織和細(xì)胞類(lèi)型中完全甲基化、異質(zhì)性甲基化和未甲基化CGs比例
（3）需要De novo甲基化來(lái)維持動(dòng)態(tài)GbM
圖2：動(dòng)態(tài)GbM基因在所有細(xì)胞和組織類(lèi)型中都表現(xiàn)出甲基化異質(zhì)性。
- 代表性的基因組瀏覽器快照顯示在各種細(xì)胞和組織類(lèi)型的動(dòng)態(tài)GbM位點(diǎn)的異質(zhì)甲基化CGs（比例=0–100%）。
D. 穩(wěn)態(tài)和動(dòng)態(tài)GbM基因體中所有組織和細(xì)胞類(lèi)型中完全甲基化、異質(zhì)性甲基化和未甲基化CGs比例
（3）需要De novo甲基化來(lái)維持動(dòng)態(tài)GbM
圖3：動(dòng)態(tài)GbM狀態(tài)由MET1維持。
- met1、ddcc和drdd突變體中動(dòng)態(tài)GbM位點(diǎn)的代表性基因組瀏覽器快照。比例尺=200 bp。
- 箱形圖顯示W(wǎng)T、drdd突變體和多個(gè)de novo甲基化突變體中動(dòng)態(tài)GbM基因內(nèi)CGs細(xì)胞異質(zhì)性。
- 顯示純合（homozygous）（−/−) 和雜合（heterozygous ）(+/−) met1突變體以及自身met1雜合子的多個(gè)WT分段子代。在B和C中，水平線=中值；框=四分位范圍；須（whiskers）=第95個(gè)百分位。水平虛線表示用于鑒定非均勻甲基化CGs的臨界值（所有細(xì)胞中甲基化率為10-85%）
（4）動(dòng)態(tài)GbM位點(diǎn)在遠(yuǎn)緣譜系中保守
圖4：動(dòng)態(tài)GbM狀態(tài)的進(jìn)化保守。
- 六個(gè)不同物種的具有代表性的動(dòng)態(tài)GbM基因同源物。每個(gè)紅條代表單CG，條高是細(xì)胞間甲基化異質(zhì)性百分比。虛線代表calling異質(zhì)性甲基化胞嘧啶（10-85%的細(xì)胞）臨界值。最右邊panel：物種和擬南芥之間的估計(jì)分化時(shí)間，來(lái)自TimeTree。點(diǎn)表示中值發(fā)散時(shí)間估計(jì)，垂直虛線表示95%置信區(qū)間。
- 小提琴圖顯示了動(dòng)態(tài)GbM基因的所有同源物和隨機(jī)選擇的十個(gè)相同大小的基因組中異質(zhì)甲基化CGs的數(shù)量（左圖）和比例（右圖）。實(shí)線表示中位數(shù)，虛線表示四分位范圍；*p=<0.05，***p=<0.0005（雙尾t檢驗(yàn)）
（5）動(dòng)態(tài)GbM與調(diào)節(jié)染色質(zhì)狀態(tài)和增強(qiáng)基因表達(dá)可塑性有關(guān)
圖5：動(dòng)態(tài)GbM與調(diào)節(jié)染色質(zhì)標(biāo)記之間的相關(guān)性。
- 箱形圖顯示了與動(dòng)態(tài)GbM結(jié)構(gòu)域（藍(lán)色）、穩(wěn)態(tài)GbM結(jié)構(gòu)區(qū)（綠色）或總外顯子（灰色）重疊的外顯子內(nèi)14個(gè)組蛋白修飾的ChIP-seq數(shù)據(jù)的歸一化reads深度。
- 穩(wěn)態(tài)和動(dòng)態(tài)GbM基因體與鑒定的四種染色質(zhì)狀態(tài)之間的重疊百分比。
- 在穩(wěn)態(tài)和動(dòng)態(tài)GbM基因體之間重疊的總堿基對(duì)，以及在遠(yuǎn)端啟動(dòng)子區(qū)富集的染色質(zhì)狀態(tài)。
- 顯示穩(wěn)態(tài)和動(dòng)態(tài)GbM基因的基因體長(zhǎng)度分布箱形圖。
- 箱形圖顯示基于基因體長(zhǎng)分離到bins中穩(wěn)態(tài)和動(dòng)態(tài)GbM基因的H3K4me2-ChIP-seq數(shù)據(jù)的歸一化reads深度。C、D、E、*p=<0.0001（雙尾參數(shù)t檢驗(yàn)）。
- 穩(wěn)態(tài)和動(dòng)態(tài)GbM基因的H3K4me1和H3K4me2 ChIP-seq原始數(shù)據(jù)的基因組瀏覽器快照。軌跡代表四項(xiàng)獨(dú)立研究的WT數(shù)據(jù)。
- 箱型圖顯示W(wǎng)T和兩種H3K4me2修飾atx1/atx2/atx4/atx5和sdg2降低的突變背景中動(dòng)態(tài)GbM基因甲基化結(jié)構(gòu)域內(nèi)CGs的細(xì)胞異質(zhì)性； *p=<0.0001（非參數(shù)雙尾t檢驗(yàn)）
（6）動(dòng)態(tài)GbM與基因表達(dá)可塑性增加有關(guān)
圖6：動(dòng)態(tài)GbM與基因表達(dá)可塑性增加有關(guān)。A-B. 箱型圖顯示了所有基因、穩(wěn)態(tài)GbM和動(dòng)態(tài)GbM基因在發(fā)育（A）和不同生理應(yīng)激條件（B）下的變異系數(shù)和Fano因子表達(dá)水平。
C. 雙尾t檢驗(yàn)顯示穩(wěn)態(tài)和動(dòng)態(tài)GbM對(duì)基因表達(dá)可塑性的影響示意圖，以Waddington's landscape表示。穩(wěn)態(tài)GbM基因表現(xiàn)出低方差，表明其單一、穩(wěn)健的基因表達(dá)狀態(tài)。動(dòng)態(tài)GbM基因表現(xiàn)出高方差，表明其可能呈現(xiàn)多種可能的基因表達(dá)狀態(tài)。
D. 動(dòng)態(tài)和穩(wěn)定的GbM基因在WT和drdd突變體中的高表達(dá)和低表達(dá)十分位數(shù)中的比例。動(dòng)態(tài)和穩(wěn)定基因的標(biāo)準(zhǔn)差用星號(hào)表示。F表示方差相等的F檢驗(yàn)（動(dòng)態(tài)GbM p=<0.0001，穩(wěn)態(tài)GbM p=0.1）。
E. 散點(diǎn)圖顯示與WT和drdd葉片之間的log2倍數(shù)變化相比，WT中葉片與其他組織之間的動(dòng)態(tài)GbM基因表達(dá)的log2倍數(shù)變化（x軸）�；虮磉_(dá)可塑性喪失被預(yù)測(cè)為具有顯著的負(fù)相關(guān)。
F. 比較穩(wěn)態(tài)GbM基因?qū)φ战M的等效倍數(shù)變化值散點(diǎn)圖。R2、p值和線性回歸模型的最佳擬合線
研究結(jié)論
本研究定義了植物表觀遺傳學(xué)的新表征�；蚪M中的子集基因體是所有細(xì)胞中DNA甲基化writers和erasers標(biāo)靶，從而產(chǎn)生動(dòng)態(tài)的DNA甲基化變化。這種動(dòng)態(tài)的DNA甲基化狀態(tài)與“啟動(dòng)子樣”染色質(zhì)狀態(tài)以及增強(qiáng)的基因表達(dá)可塑性相關(guān)。此外，研究揭示了典型的基因體甲基化（在所有細(xì)胞中都呈穩(wěn)態(tài)）和低可塑性的通道化表達(dá)狀態(tài)之間的明確聯(lián)系�？偟膩�(lái)說(shuō)本研究為理解真核生物中神秘基因體甲基化的功能作用提供了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展。
參考文獻(xiàn)：
Williams CJ, Dai D, Tran KA, Monroe JG, Williams BP. Dynamic DNA methylation turnover in gene bodies is associated with enhanced gene expression plasticity in plants. Genome Biol. 2023 Oct 12;24(1):227.
標(biāo)簽：
WGBS
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