文章分享：KRAS突變型(KRAS/MT)結(jié)直腸癌(CRC)免疫逃逸的全新機制

KRAS基因突變在結(jié)直腸癌（CRC）的發(fā)生進程中扮演著關(guān)鍵角色，同時也是導致治療抵抗出現(xiàn)的核心驅(qū)動因素。然而，截至目前，其背后潛在的分子機制以及有效的靶向治療方法，依舊處于探索階段，成果十分有限。

2026年3月4日，蘇州大學醫(yī)學院基礎(chǔ)醫(yī)學院的吳華教授團隊，攜手蘇州系統(tǒng)醫(yī)學研究所的李貴登研究員、蘇州大學附屬第一醫(yī)院的郭凌川教授，于Nature子刊Nature Metabolism上發(fā)表了一篇題為“Extracellular CD44 lactylation impairs CD8+ T cell function in KRAS-mutant colorectal cancer”的研究論文。

 
該研究成功揭示了KRAS突變型（KRAS/MT）結(jié)直腸癌（CRC）免疫逃逸的全新機制：腫瘤微環(huán)境中的乳酸，會通過對細胞外CD44進行乳酸化修飾，直接對CD8⁺T細胞的功能造成損害，進而抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)還表明，針對TRIP6–ENO2–CD44乳酸化信號軸開展靶向治療，或許有望成為克服免疫治療耐藥性的一種極具前景的新策略。

在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)TRIP6的磷酸化修飾是KRAS突變型（KRAS/MT）結(jié)直腸癌（CRC）免疫逃逸的關(guān)鍵“開關(guān)”。具體而言，在KRAS野生型結(jié)直腸癌細胞里，未發(fā)生磷酸化的TRIP6會與KDM1A相結(jié)合，通過促使H3K9me1/H3K9me2的積累，抑制ENO2酶的表達，從而對糖酵解過程起到限制作用。而在KRAS/MT型結(jié)直腸癌細胞中，由ERK1/ERK2介導的TRIP6磷酸化會打破這種相互作用，進而增強由ENO2驅(qū)動的糖酵解以及乳酸的生成。隨著細胞外乳酸水平的升高，CD8⁺T細胞上的CD44會發(fā)生乳酸化修飾（CD44 lactylation），這一過程會損害透明質(zhì)酸結(jié)合能力以及AKT信號轉(zhuǎn)導，最終抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。

研究團隊并未止步于此，他們進一步開發(fā)出特異性阻斷多肽mPT6。在臨床前模型中，mPT6通過阻斷TRIP6的磷酸化，成功恢復了T細胞的功能，并且顯著提高了PD - 1免疫治療的效果。

總體而言，這些研究成果不僅揭示了KRAS突變型（KRAS/MT）結(jié)直腸癌（CRC）免疫逃逸的新機制，還進一步表明針對TRIP6–ENO2–CD44乳酸化信號軸進行靶向治療，可能是克服免疫治療耐藥性的一種極具潛力的新策略。

值得一提的是，Nature Metabolism期刊同期刊載了來自上海交通大學醫(yī)學院童雪梅教授的題為“TRIPping anti - tumour immunity through lactylation”的News & Views文章。文章指出，結(jié)直腸癌中的KRAS突變會塑造出免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境，而吳華等人的這項新研究則揭示了KRAS突變型結(jié)直腸癌中，由TRIP6磷酸化誘導的糖酵解通過CD44的細胞外乳酸化這一機制，阻礙了CD8⁺T細胞的功能。

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